ATHN Transcends: Eine Studie zum natürlichen Verlauf nicht-neoplastischer hämatologischer Erkrankungen

Parallel zum Wachstum der klinischen Studien von ATHN nimmt die Zahl der neuen Therapien für alle Bluterkrankungen deutlich zu. Einige der kürzlich von der FDA zugelassenen Therapien für angeborene und erworbene hämatologische Erkrankungen haben noch keine langfristige Sicherheit und Wirksamkeit über die Zulassungsstudien hinaus gezeigt, die zu ihrer Zulassung geführt haben. Darüber hinaus können Ergebnisse aus gut kontrollierten Pivotstudien oft nicht repliziert werden, sobald eine Therapie für die allgemeine Anwendung zugelassen wurde.2,3,4,5

Allein im Jahr 2019 hat die FDA Zulassungen für 24 neue Therapien für angeborene und erworbene hämatologische Erkrankungen erteilt.6 Darüber hinaus sind derzeit fast 10.000 neue Studien zu hämatologischen Erkrankungen auf www.clinicaltrials.gov registriert.7

Da diese Zunahme potenzieller neuer Therapien möglich ist, ist es unerlässlich, dass Kliniker und klinische Forscher auf dem Gebiet der nicht-neoplastischen Hämatologie über eine einheitliche, sichere, unvoreingenommene und dauerhafte Methode verfügen, um langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu sammeln. Wie in einer kürzlich veröffentlichten Überprüfung betont, ist die genaue, einheitliche und qualitativ hochwertige nationale Datenerfassung in der klinischen Forschung von entscheidender Bedeutung, insbesondere für longitudinale Kohortenstudien, die ein lebenslanges biologisches Risiko abdecken.8

Dies ist eine longitudinale Beobachtungskohortenstudie mit natürlichem Verlauf, die an etwa 150 ATHN-verbundenen Prüfzentren mit einer Zielaufnahme von 3.000 Teilnehmern durchgeführt wird. Die Teilnehmer werden mindestens 15 Jahre lang in einem zugewiesenen Arm innerhalb einer Kohorte nachbeobachtet; die Teilnahme an Armen oder Modulen kann jedoch länger dauern, und die Teilnehmer werden die Teilnahme an Armen oder Modulen für ihre Dauer fortsetzen. Harmonisierte Datenelemente werden zum Zeitpunkt der Aufnahme, halbjährlich (alle 6 Monate), jährlich, ad hoc und gemäß den Bedingungen der einzelnen Arme und Module erfasst. Es werden Daten von Teilnehmern erhoben, die in kohortenspezifische Arme und Module aufgenommen wurden.

Jeder Teilnehmer wird einer einzigen Kohorte zugewiesen: Hämophilie, Von-Willebrand-Syndrom, angeborene Blutplättchenerkrankungen, seltene Erkrankungen, Blutung nicht anderweitig spezifiziert (NOS), Thrombose/Thrombophilie oder nicht-neoplastische hämatologische Erkrankungen.

Studienarme und Studienmodule werden entwickelt, um die Erforschung von Erkenntnissen zu Bluterkrankungen und krankheitsspezifischen Erkenntnissen durch ATHN und seine Partner voranzutreiben. Die Arme können in Verbindung mit geplanten Studienbeurteilungen über Module, die während der Studie erfasst werden, in die produktspezifische Datenerfassung übergehen.

ATHN-Übergänge

Co-Hauptprüfer:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Michael Recht, MD, PhD, MBA Yale University School of Medicine National Bleeding Disorders Foundation

Arm der PUPs

Leitender Prüfarzt:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Mercy Hospital für Kinder

ALTUVIIO-Modul

Leitender Prüfarzt:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Mercy Hospital für Kinder

INHIBIT-Modul

Leitender Prüfarzt:

Nicoletta Machin DO, MS Hämophiliezentrum der Western Pennsylvania University of Pittsburgh Medical Center

Hämophilie-Arm mit natürlichem Verlauf

Leitender Prüfarzt:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center University of Miami-Miller School of Medicine

Rebinyn-Modul

Co-Principal Investigators:

Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Mercy Hospital für Kinder

Guy Young, MD University of Southern California Children's Hospital Los Angeles

Distress-Modul

Leitender Prüfarzt:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Hemlibra-Modul

Leitender Prüfarzt:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center University of Miami-Miller School of Medicine

Hämophilie-Gentherapie-Ergebnisarm:

Co-Principal Investigators:

Joutsikoski M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Hämophilie-Behandlungszentrum St. Jude's Children's Research Hospital

HEMGENIX Modul

Co-Principal Investigators:

Joutsikoski M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Hämophilie-Behandlungszentrum, St. Jude's Children's Research Hospital

Schwerer VWD-Naturalverlaufsarm:

Co-Principal Investigators:

Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders

Angela C. Weyand, MD C.S. Mott Children's Hospital, Medizinische Fakultät der University of Michigan, Ann Arbor

Angeborene Blutplättchenerkrankungen Arm mit natürlichem Verlauf:

Leitender Prüfarzt Sanjay Ahuja, MD Innovative Hematology, Zentrum für Hämophilie und Thrombose in Indiana

Glanzmann Thrombasthenie Modul:

Co-Principal Investigators:

Divya Citla-Sridhar, MD University of Arkansas for Medical Sciences Arkansas Children's Hospital

Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Kinderkrankenhaus von Michigan

Hämophilie-Kohorte

Diese Kohorte umfasst drei Arme und sechs Module:

Arm mit zuvor unbehandelten Patienten (Publicly Untreated Patients, PUPs) Dies ist ein pädiatrischer Arm mit PUPs mit Hämophilie A oder B jeglichen Schweregrads.

Modul Efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) Der Zweck ist die Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®) bei PUPs mit schwerer Hämophilie A.

INHIBIT-Modul Hierbei handelt es sich um eine Beobachtungsstudie zur Beurteilung der Rate der Inhibitorbildung bei Kleinkindern mit schwerer Hämophilie A im aktuellen Behandlungszeitraum.

Hämophilie-Arm mit natürlichem Verlauf Dieser Arm untersucht die Sicherheit, Wirksamkeit und Praxis der Behandlung von Menschen mit Hämophilie.

Modul Emicizumab (Hemlibra®) Alle mit Hemlibra® behandelten Teilnehmer sind für die Teilnahme geeignet.

Distress Module-Teilnehmer mit angeborener Hämophilie A oder B im Alter von 18 Jahren oder älter werden für eine geplante Gesamtstudiendauer von 3 Jahren in Längsrichtung für 2 Jahre oder ab dem Zeitpunkt der Aufnahme nachbeobachtet

Nonacog beta pegol (Rebinyn®) Modul Das Rebinyn® Modul ist eine prospektive Studie bei Teilnehmern mit Hämophilie B ohne Inhibitoren.

Hämophilie-Gentherapie-Ergebnisarm Dieser Arm untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie bei Menschen mit Hämophilie.

Modul Etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®) Dies ist eine Beobachtungsstudie zur Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit von HEMGENIX® bei Teilnehmern mit Hämophilie B.

Angeborene Thrombozytenstörungen (CPD) Arm mit natürlichem Verlauf:

Der CPD-Arm untersucht den natürlichen Verlauf der Sicherheit und Wirksamkeit von hämostatischen Therapien (wie Thrombozytentransfusionen, Desmopressin, Antifibrinolytika, rekombinanter Faktor VIIa) bei der Prävention oder Behandlung von Blutungsereignissen (bei Bedarf, Operation, Prophylaxe) bei erwachsenen und pädiatrischen Teilnehmern mit vererbten angeborenen Thrombozytenstörungen.

Glanzmann Thrombasthenia (GT) Modul:

Dieses Modul ist eine Studie zu Blutungssymptomen, Behandlungen und Behandlungsergebnissen bei Patienten mit Glanzmann-Thrombasthenie.

Von-Willebrand-Jürgens-Kohorte Derzeit sind keine Arme oder Module geöffnet.

Kohorte mit seltenen Erkrankungen Derzeit sind keine Arme oder Module geöffnet.

Blutung NOS Derzeit sind keine Arme oder Module geöffnet.

Thrombose/Thrombophilie Derzeit sind keine Arme oder Module geöffnet.

Nicht-neoplastische hämatologische Erkrankungen Derzeit sind keine Arme oder Module geöffnet.

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in einen der offenen krankheitsspezifischen Arme geeignet.

Einschlusskriterien:

1. Jedes Alter
2. eine angeborene oder erworbene Bluterkrankung haben; oder
3. einen Blutungsphänotyp haben, der durch einen altersangepassten abnormalen ISTH-Blutungsbewertungsinstrument-Score mit einer unbekannten Diagnose angezeigt wird; oder
4. Bindegewebsstörung mit Blutungsneigung, wie durch einen altersangepassten abnormalen ISTH-Blutungsbewertungsinstrument-Score angezeigt.
5. Geeignet für einen derzeit aktiven krankheitsspezifischen Arm.
6. Gleichzeitige Aufnahme in den ATHNDatensatz oder den aktuellen ATHNDatensatz-Teilnehmer.

Ausschlusskriterien:

1. Geeignet nicht für die Aufnahme in einen derzeit aktivenkrankheitsspezifischen Arm; Teilnehmer können für die Aufnahme in die Studie geeignet sein, wenn zukünftige Kohorten und Arme aktiviert werden; 2. Nicht in der Lage, die Einwilligungserklärung oder Zustimmung zu erteilen 3. Nicht bereit, Studienverfahren durchzuführen

Auswahl der Kohortenteilnehmer

Jeder Teilnehmer muss in die Kohorte aufgenommen werden, für die er sich wie unten definiert qualifiziert.

Hämophilie-Kohorte

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Aktivität < 50 %, ohne eine andere Erklärung für einen niedrigen Gerinnungsfaktor außer angeborener Hämophilie oder als bekannter Träger für angeborene Hämophilie; ODER
2. Träger für angeborene Hämophilie mit einer Faktor VIII >=50 % oder Faktor IX Aktivität >=50 % mit oder ohne Blutungsphänotyp, angegeben durch einen ISTH-Blutungsbewertungsinstrument-Score von ≥4 für erwachsene Männer, ≥6 für erwachsene Frauen oder ≥3 für Kinder unter 18 Jahren ODER
3. Bekannte kongenitale Hämophilie, die nach Erhalt des Vektors einen Faktorspiegel von > 50 % aufweist ODER 4. Erworbene Hämophilie.

Ausschlusskriterien:

Keine

Von-Willebrand-Syndrom-Kohorte

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Erfüllung der Definition von VWD oder niedriger VWF gemäß den neuesten internationalen Richtlinien

Ausschlusskriterien:

Keine

Kohorte mit angeborenen Thrombozytenstörungen

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Auffälligkeiten der Thrombozytenfunktion a. Glanzmann Thrombasthenie (GPIIb oder GPIIIa) b. Bernard-Soulier-Syndrom (GPIbalpha, GPIbbeta oder GPIX)
2. Anomalien des Thrombozytengranulats
3. Anomalien der Thrombozytensignaltransduktion
4. Anomalien der Thrombozytensekretion
5. Defekt des Kollagenrezeptors
6. Defekt des ADP-Rezeptors
7. Defekt des Thromboxanrezeptors
8. Riesige Thrombozytenstörung
9. Anomalien bei Thrombozytenaggregationstests aufgrund einer anderen oder unbekannten Ursache (nicht medikamentenbezogen)

Ausschlusskriterien:

1. Thrombozytenstörungen infolge von Medikamenten oder anderen Substanzen

Kohorte mit seltenen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Eine etablierte Diagnose einer seltenen Gerinnungsstörung (RCD) mit einer der folgenden Erkrankungen haben:

1. PAI-1-Mangel
2. Faktor I, II, V, VII, X, XI, XIII Mängel
3. Kombinierter FV- und FVIII-Mangel
4. Plasminogen-Mangel
5. Verminderter Gewebeplasminogenaktivator
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. Thrombotische Thrombozytopenie Purpura oder kongenitales hämolytisches urämisches Syndrom
8. Wiskott-Aldrich
9. Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel

Ausschlusskriterien:

Keine

Blutung NOS Kohorte

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. einen Blutungsphänotyp haben, der durch einen ISTH-Blutungsbewertungsinstrument-Score von ≥ 4 für erwachsene Männer, ≥ 6 für erwachsene Frauen oder ≥ 3 für Kinder unter 18 Jahren mit einer unbekannten Diagnose angezeigt wird, ODER
2. Bindegewebserkrankung mit Blutungsneigung, angegeben durch einen ISTH-Blutungsbewertungsinstrument-Score von ≥ 4 für erwachsene Männer, ≥ 6 für erwachsene Frauen oder ≥ 3 für Kinder unter 18 Jahren.

Ausschlusskriterien:

Keine

Thrombose-/Thrombophilie-Kohorte

Einschlusskriterien

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Vorgeschichte einer arteriellen oder venösen Thrombose. 2. Teilnehmer mit bekannter kongenitaler oder erworbener Thrombophilie mit oder ohne Thrombose.

a. Häufige kongenitale Thrombophilien: i. Protein-C-Mangel ii. Protein-S-Mangel iii. Antithrombinmangel iv. Faktor V Leiden v. Prothrombingenmutation b. Seltene genetische Faktoren i. Hyperhomocysteinämie c. Unbestimmte genetische Faktoren i. Erhöhter Faktor VIII ii. Erhöhter Faktor IX iii. Erhöhter Faktor XI i.v. Erhöhtes Lipoprotein (a) d. Erworbene Thrombophilien i. Lupus-Antikoagulans ii. Anti-Cardiolipin-Antikörper/Beta2-Glykoprotein-Antikörper iii. Antiphospholipid-Syndrom

Ausschlusskriterien Erworbene Thrombophilie als Folge von Medikamenten (Antibabypille oder Hormonersatztherapie), Übergewicht oder Adipositas, Rauchen, Krebs, Schwangerschaft, Operation, Verletzung, verlängerte Inaktivität/Bettruhe, Herzinsuffizienz, entzündliche Darmerkrankung oder Nierenerkrankung

Kohorte mit nicht-neoplastischen hämatologischen Erkrankungen

Einschlusskriterien

Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Kohorte geeignet:

1. Angeborene oder erworbene nicht-neoplastische hämatologische Erkrankungen, die nicht in einer anderen Kohorte enthalten sind

Ausschlusskriterien Keine

Arm-/Modul-Teilnehmerauswahl

Arm mit zuvor unbehandelten Patienten

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer angeborenen Hämophilie A (FVIII < 40 %) oder Hämophilie B (FIX < 40 % oder unter der unteren Altersgrenze)
2. Alter < 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme
3. Eltern oder Erziehungsberechtigte oder gesetzliche Vertreter (LAR) können eine Einwilligungserklärung abgeben
4. Pflege, die bei einem der teilnehmenden HTCs von ATHN Transcends etabliert wurde
5. Clotting Factor Concentrate (CFC)-Exposition, frisch gefrorenes Plasma (FFP), Kryopräzipitat und Einzelspenderplättchen < 3 Expositionstage (ED)

Ausschlusskriterien

1. Gleichzeitige Diagnose mit einer anderen Blutungsstörung
2. Vorgeschichte eines bestätigten, positiven Inhibitors

INHIBIT-Modul

Einschlusskriterien:

1. Diagnose eines schweren Faktor-VIII-Mangels mit Faktor-VIII-Spiegel bei Baseline < 1 % 2. Einleitung oder geplante Einleitung einer Prophylaxe mit Emicizumab oder Faktorersatz 3. Faktorkonzentrat-Exposition, frisches gefrorenes Plasma (FFP), Kryopräzipitat und Einzelspenderplättchen ≤ 3 Notaufnahmen 4. ≤ 5 Jahre alt

Ausschlusskriterien

1. Gleichzeitige Diagnose mit einer anderen Blutungsstörung als Hämophilie A
2. Immunerkrankung
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines Faktor-VIII-Inhibitors. Ein bestätigter positiver Inhibitor ist definiert als zwei aufeinanderfolgende positive Inhibitortiter (≥ 0,6 BU), die zu Änderungen der Behandlungsempfehlungen führen.

Modul Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit des gesetzlichen Vertreters des potenziellen Teilnehmers (z. B. seiner Eltern oder seines gesetzlichen Vertreters), den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung und Genehmigung zur Verwendung vertraulicher Gesundheitsinformationen in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen für Teilnehmer bereitzustellen.
2. Personen mit schwerer HA mit einer FVIII-Aktivität bei Baseline von weniger als 1 %. (Während die Aufnahme in die Teilnahme an ATHN Transcends-Listen < 5 % der FVIII-Aktivität umfasst, beschränkt dieses vorgeschlagene Modul die Aufnahme auf Personen mit einem FVIII-Aktivitätsniveau von < 1 %.) Andere Schweregrade können gemäß der Genehmigung des leitenden Prüfarztes von ATHN Transcends eingeschlossen werden.
3. < 18 Jahre.
4. Keine Vorgeschichte eines bestätigten, positiven FVIII-Inhibitors.
5. Geschlecht, das bei der Geburt eines männlichen, weiblichen oder intersexuellen Geschlechts zugewiesen wurde.
6. Die Teilnehmer sollten vor der Aufnahme nicht mehr als drei (3) Expositionstage mit Blutprodukten (frisch gefrorenes Plasma, Kryopräzipitat oder Thrombozyten), nicht mehr als drei (3) Dosen eines FVIII-Konzentrats außer Efanesoctocog alfa und bis zu drei (3) Dosen Efanesoctocog alfa haben.
7. Der PI des Prüfzentrums bestätigte, dass alle Einschlusskriterien erfüllt wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht alle Einschlusskriterien erfüllt; vom leitenden Prüfarzt des Prüfzentrums bestätigt.
2. Jegliche Exposition gegenüber Blutprodukten oder FVIII-Ersatzprodukten, außer wie in den Einschlusskriterien beschrieben.
3. Positiver Hemmkörpertest in der Vorgeschichte.
4. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Efanesoctocog alfa.
5. Andere Gerinnungsstörung(en) zusätzlich zu Hämophilie A.
6. Jede gleichzeitige klinisch signifikante schwere Erkrankung, wie z. B. Krebs, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer für die Aufnahme ungeeignet machen würde.
7. Gleichzeitige systemische Behandlung mit Chemotherapie und/oder anderen Immunsuppressiva. Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von Asthma oder zur Behandlung akuter allergischer oder anderweitig lebensbedrohlicher Episoden ist zulässig, mit Ausnahme einer systemischen Kortikosteroidbehandlung, die Kindern täglich oder nach einem alternativen Tagesschema mit > 2 mg/kg/Tag Prednison oder seinem Äquivalent oder > 20 mg/Tag verabreicht wird, wenn die Dauer länger als 14 Tage ist.
8. Aufnahme in eine gleichzeitige klinische interventionelle Arzneimittelstudie.
9. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von drei (3) Monaten vor Aufnahme in diese Studie.
10. Unfähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen.
11. Andere, nicht spezifizierte Gründe, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme ungeeignet machen.

Hämophilie-Arm mit natürlichem Verlauf

Einschlusskriterien

1. Angeborene oder erworbene Hämophilie A oder B jeglichen Schweregrads mit oder ohne Hemmkörper, die eine aktuelle Therapie oder ein Nicht-Faktor-Produkt erhalten oder für die die Verwendung eines Nicht-Faktor-Produkts möglich ist ODER
2. Frauen jeden Alters mit bestätigtem kongenitalem Hämophilie-A- oder B-Trägerstatus mit genetischer Mutationsanalyse und jeder Faktorstufe.

Ausschlusskriterien

1. Vorliegen einer bekannten Blutungsstörung außer angeborener Hämophilie A oder B
2. Vorliegen einer gleichzeitigen Hämophilie und eines zweiten hämostatischen Defekts (niedriger von-Willebrand-Faktor (vWF) ohne vWD-Diagnose ist nicht ausgeschlossen)
3. Nicht in der Lage oder nicht bereit, den Prüfplan des Studienarms einzuhalten.

Modul „Nonacog beta pegol (Rebinyn®)“

Einschlusskriterien:

1. Hat vor jeglichen studienbezogenen Aktivitäten eine unterzeichnete schriftliche Einwilligung für das Modul „Nonacog beta pegol (Rebinyn®)“ erteilt.
2. Männliche Teilnehmer, in jedem Alter mit Hämophilie B, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie nicht vorbehandelt oder minimal (bis zu 3 ED) einer Behandlung ohne Acog-Beta-Pegol ausgesetzt waren. Zusätzliche Dosen können gemäß der Zulassung des leitenden Prüfarztes von ATHN Transcends zulässig sein.
3. Die Entscheidung, eine kontinuierliche Prophylaxebehandlung mit kommerziell erhältlichem Nicht-Acog-Beta-Pegol einzuleiten, wurde von dem/den Teilnehmer(n)/gesetzlich bevollmächtigten Vertreter(n) (LAR(s)) und dem behandelnden Arzt vor und unabhängig von der Entscheidung getroffen, den Teilnehmer in diese Studie aufzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Teilnahme an dieser Studie. Die Teilnahme ist definiert als Einwilligungserklärung für diese Studie.
2. Psychische Unfähigkeit, mangelnde Bereitschaft oder Sprachbarrieren, die ein angemessenes Verständnis oder eine angemessene Zusammenarbeit ausschließen, einschließlich einer Diagnose oder eines Verdachts auf Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder Autismus-Spektrum-Störung (ASD) nach Ermessen des leitenden Prüfarztes.
3. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Nicht-Acog-Beta-Pegol oder verwandte Produkte.
4. Klinischer Verdacht oder Vorhandensein eines FIX-Inhibitors zum Zeitpunkt der Aufnahme.
5. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, sich einer neurologischen Beurteilung/strukturierten Entwicklungsgeschichte zu unterziehen.

Modul Emicizumab (Hemlibra®)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer, der derzeit mit Emicizumab (Hemlibra®) behandelt wird
2. Derzeit in den Hämophilie-Natural-History-Arm von ATHN Transcends aufgenommen

Ausschlusskriterien:

1. Nicht in der Lage oder nicht bereit, das Protokoll einzuhalten

Distress-Modul

Einschlusskriterien:

1. Angeborene Hämophilie A oder B jeglichen Schweregrads mit oder ohne Inhibitoren, die eine aktuelle Therapie oder ein Nicht-Faktor-Produkt erhalten oder für die die Verwendung eines Nicht-Faktor-Produkts möglich ist
2. Alter ab 18 Jahren
3. Englisch sprechend

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer bekannten Blutungsstörung außer angeborener Hämophilie A oder B;
2. Vorliegen einer gleichzeitigen Hämophilie und eines zweiten hämostatischen Defekts (niedriger von-Willebrand-Faktor (vWF) ohne vWD-Diagnose ist nicht ausgeschlossen); und
3. Nicht in der Lage oder nicht bereit, den Prüfplan des Studienarms einzuhalten

Hämophilie-Gentherapie-Ergebnisarm

Einschlusskriterien

1. Hämophilie A oder B jeglichen Schweregrads mit oder ohne Inhibitoren, die in den nächsten 6 Monaten ein Hämophilie-Gentransferprodukt erhalten haben oder erhalten werden.
2. Alter ab 18 Jahren.
3. In der Lage, die Einwilligungserklärung zu erteilen.

Ausschlusskriterien Keine

Modul Etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®)

Einschlusskriterien:

Kohorte mit Etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Alter ab 18 Jahren
2. Behandlung mit kommerziellem Etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®)
3. Sie haben innerhalb von 3 Monaten vor oder innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®) oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studie am behandelnden Prüfzentrum eine unterzeichnete schriftliche Einwilligungserklärung abgegeben.

FIX-Prophylaxe-Kohorte

1. Alter ab 18 Jahren
2. Behandlung mit FIX-Prophylaxetherapie
3. Hat zu irgendeinem Zeitpunkt eine unterzeichnete schriftliche Einwilligungserklärung für die ATHN Transcends-Studie abgegeben

Ausschlusskriterien, beide Kohorten:

1. Wurde in einer klinischen Studie vor der kommerziellen Verfügbarkeit mit Etranacogen dezaparvovec behandelt. Diese Patienten sind weiterhin für die Aufnahme in den Gentherapie-Ergebnisarm geeignet, und ihre Daten können für eine separate Analyse erfasst werden.

Arm mit angeborenen Thrombozytenstörungen

Einschlusskriterien

1. Thrombozytenadhäsion defekt

   1. Bernard Soulier-Syndrom (defekter GPIb-IX-V-Rezeptor, beeinträchtigte Adhäsion an vWF)
   2. Velokardio-faciales Syndrom/DiGeorge-Syndrom (defekter GPIb-IX-V-Rezeptor)
   3. Thrombozytentyp vWD (defektes GPIb-IX-V, Funktionsgewinn Interaktion zwischen vWF-GP1bα)

2. Thrombozytenaggregationsfehler

   1. Glanzmann-Thrombasthenie (defektes Integrin αIIbβ3 (GPIIb/IIIa)
   2. Thrombozytenaggregationsfehler, NOS

3. Agonist-Rezeptor-Defekte

   1. Epinephrin
   2. ADP
   3. Kollagen
   4. Thromboxan A2

4. Thrombozyten-Signalisierungsfehler

   1. Cyclooxygenasemangel (PTGS1-Mutation)
   2. Mangel an Phospholipase A2
   3. Thromboxansynthasemangel (TBXAS1-Mutation)
   4. G-Protein-Aktivierungsdefekt (GNAS-Mutation)
   5. Scott-Syndrom (Mangel an Phosphatidylserin-Translokation)

5. Störungen des Thrombozytengranulats

   1. Dichte Granula-Lagerpool-Störung

      • Hermansky Pudlak-Syndrom
      • Chediak Higashi-Syndrom
      • Griscelli-Syndrom

   2. Alphagranulat-Speicherpool-Störung

      • Graues Thrombozytensyndrom
      • Arthrogryposis-Renal Dysfunction-Cholestasis (ARC)-Syndrom
      • Quebec-Thrombozyten-Störung
      • Paris-Trousseau-Syndrom
   3. Kombinierter Alpha-Delta-Granulatmangel

6. Defekte der zytoskelettalen Struktur der Thrombozyten

   1. Wiskott-Aldrich-Syndrom

   2. MYH9-assoziierte Erkrankungen (schwere Myosinkette)

      • Mai Hegglin-Syndrom
      • Fechtner-Syndrom
      • Sebastian-Syndrom
      • Epstein-Syndrom

   3. Andere Mutationen

      • FLNA-Mutationen (Filamin)
      • DIAPH1 (Actin und Mikrotubuli)
      • ACTN1 (Alpha-Aktinin)
      • TPM4 (Tropomyosin)
      • TUBB1 (Beta-Tubulin)

7. Andere angeborene Thrombozytopenien

   1. Familiäre Thrombozytenstörungen und Prädisposition für AML (RUNX1)
   2. X assoziierte Thrombozytopenie mit Dyserythropoese (GATA1)
   3. Angeborene amegakaryozytäre Thrombozytopenie (MPL)

Ausschlusskriterien

1. Diagnose des von-Willebrand-Syndroms (Entsprechen der Definition von vWD oder niedrigem vWF gemäß den neuesten internationalen Leitlinien)
2. Diagnose von Hämophilie A oder Hämophilie B (Faktor VIII oder IX ≤ 40 %)

Glanzmann Thrombasthenia (GT) Modul

Einschlusskriterien

1. Der Teilnehmer hat die Einwilligungserklärung/Zustimmungserklärung unterzeichnet
2. Der Teilnehmer hat eine Durchflusszytometrie oder Aggregometrie oder eine genetisch bestätigte GT
3. Der Teilnehmer ist bereit, die Studienverfahren durchzuführen, einschließlich der täglichen Blutungsverfolgung für 3 Monate und, falls erforderlich, weiter
4. Teilnehmer sind zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 2 Jahre alt

Ausschlusskriterien Keine