Isatuximab in Kombination mit neuartigen Wirkstoffen bei RRMM - Masterprotokoll

Der Zweck dieser Dachstudie ist die Beurteilung von Isatuximab in Kombination mit neuartigen Wirkstoffen mit oder ohne Dexamethason bei Teilnehmern mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom. Substudie 01 ist die Kontroll-Substudie.
Die Substudien 02, 03 und 06 sind kontrollierte experimentelle Substudien. Die Substudien 04 und 05 sind unabhängige experimentelle Substudien.

Die Teilnehmer setzen die Studienbehandlung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, zur inakzeptablen Toxizität, bis zur Aufforderung des Teilnehmers, die Behandlung abzubrechen, bis zur Entscheidung des Prüfarztes oder bis zum Abbruch der Studie durch den Sponsor fort, d. h. bis zu etwa 28 Monate.

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss mindestens 18 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Teilnehmer mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die mindestens 2 vorherige Therapielinien für MM erhalten haben, einschließlich PIs und IMiDs (z. B. Induktionsregime mit autologer Stammzelltransplantation gefolgt von einer Erhaltungstherapie wird als eine Linie betrachtet).

• RRMM mit messbarer Erkrankung:

  • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl, gemessen mittels Serum-Protein-Immunelektrophorese und/oder
  • Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden gemessen mittels Urin-Protein-Immunelektrophorese und/oder
  • MM der freien Leichtkette im Serum (serum free light chain, sFLC) ohne messbares M-Protein im Serum oder Urin gemäß den vorherigen Kriterien (freie Leichtkette im Serum mit Ig ≥ 10 mg/dl und anormales Verhältnis der freien Leichtkette im Serum mit Ig Kappa Lambda < 0,26 oder > 1,65).
• Männer, Frauen oder gebärfähige Frauen sollten sich bereit erklären, eine Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.
• Substudie 01, 06: Anti-CD38-Therapie-naiv oder vorherige Exposition gegenüber solchen Medikamenten mit einem Auswaschen von mindestens 12 Monaten nach der letzten Dosis. „Exposition“ ist definiert als mindestens 2 Therapiezyklen.
• Substudien 02, 03: Anti-CD38-Therapie-naiv oder vorherige Exposition gegenüber solchen Medikamenten, ohne refraktär zu sein, aber mit einem Auswaschen von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis. „Refraktor“ ist definiert als Progression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis der anti-CD38-Targeting-Therapie.
• Substudie 04: Anti-CD38- und Anti-B-Zellreifungsantigen (BCMA)-Therapie (falls verfügbar) vor exponierten Teilnehmern mit RRMM. Für anti-CD38 ist „Exposition“ definiert als mindestens 2 Therapiezyklen. Bei einer Anti-BCMA-Therapie ist die Exposition, falls verfügbar, durch mindestens 2 Therapiezyklen definiert.
• Substudie 05: Teilnehmer mit RRMM mit mindestens 2 Zyklen vorheriger Exposition gegenüber einer anti-CD38-Therapie. Für Teilnehmer, denen eine zielgerichtete BCMA-Therapie zur Verfügung steht (d. h. in ihrer Region zugelassen und rückerstattet werden kann), sind mindestens 2 Zyklen vorheriger Exposition gegenüber einem zielgerichteten BCMA-Wirkstoff obligatorisch.

Ausschlusskriterien:

• Primäre systemische Amyloid-Leichtketten-Amyloidose, Plasmazellleukämie, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz oder schwelendes Myelom.
• Unkontrollierte Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention.
• Klinisch signifikante kardiale (einschließlich valvuläre) oder vaskuläre Erkrankung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienintervention, z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronar (z. B. Koronararterien-Bypass-Transplantat, perkutane Koronarintervention) oder periphere Arterienrevaskularisation, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %, Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, andere thromboembolische Ereignisse, oder Herzrhythmusstörungen (Grad 3 oder höher gemäß NCI CTCAE Version 5.0).
• Bekannte erworbene Erkrankung im Zusammenhang mit dem Immundefizienzsyndrom oder bekannte Erkrankung des humanen Immundefizienzvirus (HIV), die eine antivirale Behandlung erfordert, oder aktive Hepatitis A.
• Unkontrollierte oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV).
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienintervention: behandlungsresistente peptische Geschwürerkrankung, erosive Ösophagitis oder Gastritis, infektiöse oder entzündliche Darmerkrankung.
• Zweitmaligne, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom, es sei denn, sie werden mehr als 3 Jahre vor der ersten Verabreichung der Studienintervention erfolgreich mit kurativer Absicht behandelt.
• Jede Behandlung mit einem MM-Medikament innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention, einschließlich Dexamethason.
• Teilnehmer mit einer Kontraindikation für die Behandlung.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff 4 Wochen vor Studienbeginn.
• Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig.
• Hämoglobin < 8 g/dl.
• Thrombozyten < 50 × 10^9/l.
• Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 × 10^9/l.
• Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2.
• Gesamtbilirubin > 1,5 × ONG, mit Ausnahme des bekannten Gilbert-Syndroms, bei dem das direkte Bilirubin ≤ 2,5 × ONG sein sollte.
• Aspartat-Aminotransferase und/oder Alanin-Aminotransferase > 3 × ULN.
• Patienten mit Hyperkalzämie Grad 3 oder 4.

Teilstudie 01:

-Malabsorptionssyndrom oder eine Erkrankung, die die Resorption von Pomalidomid erheblich beeinflussen kann.

Teilstudie 02:

• Anamnestisch bekanntes reseziertes/ablatiertes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix oder andere lokale Tumoren, selbst wenn diese durch lokale Behandlung als geheilt angesehen werden.
• Therapeutische Dosen von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis SAR439459.
• Prothrombinzeit oder INR > 1,5 × obere Normgrenze (ONG).

Substudie 03:

• Aktuelle Hornhautepithelerkrankung mit Ausnahme einer leichten punktförmigen Keratopathie.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit Belantamab-Mafodotin erhalten haben.

Teilstudie 04:

• Zentralnervensystem oder leptomeningeale Erkrankung.
• Anfallsanamnese.
• Teilnehmer, die derzeit hepatisch metabolisierte Medikamente mit engem therapeutischen Index (z. B. Digoxin, Warfarin) erhalten, wenn sie nicht engmaschig überwacht werden können.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), außer unter Kontrolle einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.). Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, Asthma im Kindesalter, das abgeklungen ist, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT).

Teilstudie 05:

- Teilnehmer kann keine Tabletten schlucken.

Teilstudie 06:

• Aktive Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte von autoimmunhämolytischer Anämie oder autoimmun. Thrombozytopenie.
• Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) oder laufende Immunsuppression bei GVHD.
• Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT).
• Patient mit chronischer aktiver EBV-Infektion.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HLH.
• Hämoglobin < 9 g/dl.
• Vorherige Therapie mit einem anti-CD47- oder Antisignal-regulatorischen Protein-Alpha-Wirkstoff.

Die obigen Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie relevant sind.