Isatuximab plus Pomalidomid und Dexamethason-Assoziation für Patienten mit AL-Amyloidose, die nach einer vorherigen Therapie nicht in VGPR oder besser sind

Diese Phase-II-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Isatuximab plus Pomalidomid und Dexamethason (IPd) bei Patienten mit AL-Amyloidose, die nach einer vorherigen Therapie nicht in VGPR oder besser sind. Es werden 46 Patienten (34 in Frankreich und 12 in Australien) an 15 Prüfzentren (11 in Frankreich und 4 in Australien) aufgenommen.

Die systemische AL-Amyloidose ist eine seltene Erkrankung, die durch die Ablagerung fehlgefalteter monoklonaler Immunglobulin-freier Leichtketten (FLC) in verschiedenen Geweben und Organen verursacht wird. Sie ist in der Regel mit einer klonalen Plasmazelldyskrasie mit geringer Tumorlast assoziiert. Die Behandlung der AL-Amyloidose beruht hauptsächlich auf einer Chemotherapie, die darauf abzielt, den zugrunde liegenden Plasmazellklon, der monoklonale FLC sezerniert, zu unterdrücken.

Die Organreaktionen und das Überleben werden stark durch den Grad des hämatologischen Ansprechens beeinflusst, das durch die Abnahme der FLC im Serum beurteilt wurde, die in jüngsten Studien zu AL-Amyloidose der wichtigste Endpunkt war. Das Ziel der Behandlung ist es, mindestens ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) zu erreichen, definiert als Unterschied zwischen der betroffenen FLC und der normalen unter 40 mg/l.

In den letzten 5 Jahren haben sich monoklonale Antikörper (mAb) als Daratumumab und Isatuximab (Anti-CD38-mAb) als bahnbrechende zielgerichtete Therapien für Patienten mit multiplem Myelom (MM) herausgestellt.

CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein vom Typ II, das sowohl als Signaltransduzierungsrezeptor als auch als multifunktionales Ektoenzym fungiert. Die Expression von CD38 ist in MM- und AL-Amyloidose-Plasmazellen erhöht.

Daratumumab (DARA) ist ein humaner IgG-1k-mAb, der bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM, die refraktär gegenüber Proteasom-Inhibitoren (PIs) und Immunmodulatoren (IMiD®) waren, zunächst als Monotherapie zugelassen wurde. DARA ist seitdem in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason1,2 und Bortezomib/Dexamethason3,4 zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (RR) MM zugelassen.

IFM und andere Gruppen zeigten zuvor, dass DARA in der Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter AL-Amyloidose sicher und wirksam ist5. Unsere prospektive Phase-II-Studie zeigte, dass etwa 70 bis 80 % der Patienten ein Ansprechen zeigen, aber nur etwa 50 % einen VGPR erreichten.

Die DARA-Aktivität könnte mit IMiD® erhöht werden, da die Behandlung von Plasmazellen mit IMiD®, wie Pomalidomid oder Lenalidomid, nachweislich die Expression von CD38-Spiegeln auf der Oberfläche dieser Zellen erhöht.

Bei AL-Amyloidose zeigten die italienischen und die britischen Gruppen, dass Pomalidomid sehr wirksam und besser verträglich ist als Lenalidomid, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz6,7. Die Pomalidomid-Dosis (4 mg) entsprach der bei MM verwendeten Dosis.

Die Kombination eines Anti-CD38-mAb mit Pomalidomid könnte daher ein attraktives Regime für Patienten mit rezidivierter AL-Amyloidose sein.

Isatuximab (ISA) ist ein weiterer IgG1-κ-mAb, der selektiv an ein einzigartiges Epitop am humanen CD38-Rezeptor bindet und über mehrere Wirkmechanismen eine Anti-Plasmazellenaktivität aufweist. In einer früheren Phase-Ib-Studie erreichten etwa 65 % der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom ein Gesamtansprechen mit einer Kombination aus Isatuximab mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason.

Die Zugabe von Isatuximab zu Pomalidomid-Dexamethason wurde in einer großen Phase-III-Studie bei RRMM8 verwendet. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls günstig, und diese Ergebnisse erteilten eine Zulassung für die Kombination von ISA plus Pomalidomid (4 mg) und Dexamethason bei diesen Patienten.

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18
2. Histologische Diagnose von AL-Amyloidose;
3. Die Patienten sollten mindestens eine Linie mit einem Alkylans und/oder einem PI und Dexamethason erhalten haben und zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht in VGPR (oder besser) sein (Patienten, die zuvor nicht in VGPR waren, oder Patienten in VGPR oder besser vor, aber mit einem hämatologischen Rezidiv zum Zeitpunkt der Aufnahme können eingeschlossen werden);
4. Messbare hämatologische Erkrankung: Unterschied zwischen beteiligtem und nicht beteiligtem FLC > 50 mg/l mit einem abnormalen k/l-Verhältnis;
5. Symptomatische Organbeteiligung (Herz, Niere, Leber/GI-Trakt, peripheres Nervensystem) (siehe Anhang 1);
6. Washout-Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach vorheriger Antitumortherapie oder einer Prüfbehandlung oder 5 Halbwertszeiten von vorherigen Antikörpern, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

7. Adäquate Knochenmarkfunktion vor der ersten Medikamenteneinnahme (Z1T1), ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Medikamenteneinnahme, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3,
   • Thrombozyten ≥ 75000/mm3,
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl,

8. Adäquate Organfunktion, definiert als:

   • Serum-ASAT oder ALAT ≤ 3,0 x obere Grenze des Normbereichs (ULN),
   • Gesamtbilirubinspiegel im Serum < 1,5 x ULN, es sei denn, bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das direkte Bilirubin dann ≤ 2,0 x ULN sein sollte.
9. ECOG-Status ≤ 2

10. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis IsaPd eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums kein Sperma zu spenden.

    • Teilnehmerinnen sind für die Teilnahme geeignet, wenn sie nicht schwanger sind, nicht stillen, und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Keine gebärfähige Frau (FCBP), ODER eine gebärfähige Frau, die einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation und vor jedem Zyklus der Studienbehandlung aufweisen muss und sich entweder verpflichten muss, weiterhin auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung 4 Wochen vor Beginn der Behandlung anzuwenden, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der IsaPd-Behandlung,
    • Patientinnen, die seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal sind oder chirurgisch sterilisiert sind oder gebärfähig sind, erklären sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, oder erklären sich damit einverstanden, vollständig auf Geschlechtsverkehr zu verzichten (bei allen gebärfähigen Frauen muss zu Beginn jedes Zyklus während der Studie ein Schwangerschaftstest im Serum durchgeführt werden. Darüber hinaus kann jederzeit während der Studie nach Ermessen des Prüfarztes ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, wenn ein Patient eine Periode verpasst oder ungewöhnliche Menstruationsblutungen hat);
11. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass der Patient seine Einwilligung jederzeit widerrufen kann, unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer Nicht-AL-Amyloidose
2. AL-Amyloidose mit isolierter Weichteilbeteiligung
3. Knochenmarkplasmazellen >30% und klinisch symptomatisches multiples Myelom mit lytischen Knochenläsionen
4. NT-proBNP > 8500 ng/l und hs-Troponin I > 100 ng/l oder hs-Troponin T > 50 ng/l (Patienten im Herzstadium IIIb)
5. Wiederholte ventrikuläre Arrhythmien im 24-h-Holter-EKG trotz antiarrhythmischer Behandlung anhaltende ventrikuläre Tachykardie, abortiertes Kammerflimmern, atrioventrikuläre Lymphknoten- oder sinoatriale Lymphknotendysfunktion ohne Schrittmacher
6. Chronisches Vorhofflimmern mit unkontrollierter Herzfrequenz
7. Signifikante kardiale Dysfunktion; Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten; instabile schlecht kontrollierte Angina pectoris
8. Nicht korrigierte Herzklappenerkrankung ohne Zusammenhang mit AL-Amyloid-Kardiomyopathie
9. QT-Intervall korrigiert nach Fridericia-Formel >550 ms ohne Schrittmacher,
10. Dialyse wird durchgeführt
11. Anhaltende Toxizität (außer Alopezie und die in den Auswahlkriterien aufgeführten) aus einer früheren Therapie > G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. systolischer Blutdruck im Rücken < 90 mmHg oder symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks im Stehen von < 80 mmHg trotz medizinischer Behandlung (d. h. Midodrin, Fludrocortisone) ohne Volumenmangel
13. Vorherige anti-CD38-Therapie oder Pomalidomid-Therapie (falls refraktär gegenüber Pomalidomid)
14. Überempfindlichkeit gegen IMiD®, definiert als jede Überempfindlichkeitsreaktion, die dazu führt, IMiD® innerhalb der 2 ersten Zyklen abzusetzen, oder Toxizität, die die Definition der Unverträglichkeit erfüllt
15. Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Steroiden, Mannitol, vorverkleisterter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Poloxamer 188, Saccharose oder einem der anderen Bestandteile der Studienbehandlung, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden und H2-Blockern geeignet sind oder eine weitere Behandlung mit diesen Wirkstoffen verbieten würden
16. Malignität in der Vorgeschichte (außer AL-Amyloidose) innerhalb von 3 Jahren vor dem Datum des Einschlusses (Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Ansicht des Prüfarztes zusammen mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als geheilt gelten und ein minimales Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren aufweisen)
17. Alle klinisch signifikanten, unkontrollierten Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die Compliance oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
18. Aktive systemische Infektion und schwere Infektionen, die eine Behandlung mit einer parenteralen Verabreichung von Antibiotika erfordern
19. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Beginn der Studienintervention, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Im Falle einer sehr aggressiven Erkrankung (d. h. akuter Leukämie) könnte die Verzögerung nach Absprache zwischen Sponsor und Prüfarzt verkürzt werden, wenn keine Resttoxizitäten der vorherigen Therapie vorhanden sind

20. Bekannte positive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis A, B oder C:

    • Unkontrollierte oder aktive HBV-Infektion: Patienten mit positivem HBsAg und/oder HBV-DNA

    Zu beachten:

    Der Patient kann geeignet sein, wenn Anti-HBc-IgG-positiv (mit oder ohne positivem Anti-HBs), aber HBsAg- und HBV-DNA-negativ sind.

    • Wenn die Anti-HBV-Therapie im Zusammenhang mit einer früheren Infektion vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat begonnen wurde, sollten die Anti-HBV-Therapie und die Überwachung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums fortgesetzt werden.

    Patienten mit negativem HBsAg und positiver HBV-DNA, die während des Screeningzeitraums beobachtet wurden, werden von einem Spezialisten auf den Beginn einer antiviralen Behandlung untersucht: Die Studienbehandlung könnte vorgeschlagen werden, wenn HBV-DNA negativ wird und alle anderen Studienkriterien weiterhin erfüllt sind.

    • Aktive HCV-Infektion: positive HCV-RNA und negative Anti-HCV.

    Zu beachten:

    Patienten mit einer antiviralen HCV-Therapie, die vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat begonnen wurde, und positiven HCV-Antikörpern sind geeignet. Die antivirale Therapie für HCV sollte während des gesamten Behandlungszeitraums bis zur Serokonversion fortgesetzt werden.

    Patienten mit positivem Anti-HCV und nicht nachweisbarer HCV-RNA ohne antivirale Therapie für HCV sind geeignet

21. Schwangere oder stillende Frauen