Studie zur Beurteilung der langfristigen Wirkung von Dupilumab auf die Prävention von Lungenfunktionsabfall bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma

Dies ist eine interventionelle, randomisierte, doppelblinde, zweiarmige Parallelgruppen-Behandlungsstudie der Phase IIIb/IV zur Beurteilung der Wirkung von Dupilumab im Vergleich zur Standardtherapie auf die Verhinderung oder Verlangsamung der Rate des Rückgangs der Lungenfunktion bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma.

Die geschätzte Dauer beträgt 4 ± 1 Wochen des Screening- und Run-in-Zeitraums, gefolgt von einem 3-jährigen doppelblinden Behandlungszeitraum. Es wird eine Nachbeobachtungsphase (FU) nach der Behandlung von bis zu 12 Wochen stattfinden.

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre (oder das gesetzliche Alter der Einwilligung in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet) alt sein.
• Patienten mit einer ärztliche Diagnose von Asthma (gemäß Global Initiative for Asthma (GINA) 2021) seit ≥ 12 Monaten
• Behandlung mit mittel- bis hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) in Kombination mit einer zweiten Kontrolle (z. B. langwirksame Beta-2-adrenerge Rezeptoragonisten (LABA), Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) mit einer stabilen Dosis ≥ 1 Monat vor Besuch 1. Patienten, die eine dritte Kontrolle für ihr Asthma benötigen, gelten als für diese Studie geeignet, und es sollte auch ≥ 1 Monat vor Besuch 1 eine stabile Dosis erhalten. Patienten, die einen zusätzlichen Controller als vierten Controller (Montelukast) für eine andere komorbide Erkrankung vom Typ 2 wie allergische Rhinitis benötigen, werden als für diese Studie geeignet angesehen und sollten ≥ 1 Monat vor Besuch 1 eine stabile Dosis erhalten.
• Vor Bronchodilatator forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1) ≤ 80 % des vorhergesagten Normalwerts für Erwachsene bei Besuch 1 und 2 vor der Randomisierung
• Score der 5-Fragen-Version des Asthma-Kontrollfragebogens (ACQ-5) ≥ 1,5 bei Besuch 1 und 2 vor der Randomisierung.

• Variable Luftstromobstruktion, wie durch eine oder mehrere der folgenden dokumentiert (mindestens 1 muss erfüllt werden):

  i) Positiver Reversibilitätstest: Verbesserung des FEV1 um ≥ 12 % und 200 ml nach Verabreichung von SABA vor der Randomisierung oder dokumentiert in den 24 Monaten vor Besuch 1. ODER, ii) Positiver Bronchialbelastungstest: Abnahme des FEV1 von ≥ 20 % mit Standarddosen Methacholin oder ≥ 15 % mit standardisierter Hyperventilation, hypertoner Kochsalzlösung oder Mannitolbelastung vor der Randomisierung oder dokumentiert in den 24 Monaten vor Besuch 1 ODER, iii) Durchschnittliche tägliche Peak-Flow-Variabilität von > 10 % über einen Zeitraum von 2 Wochen, dokumentiert in den letzten 24 Monaten vor Screeningbesuch 1. OR, iv) Variabilität des Luftstroms im klinischen FEV1 > 12 % und 200 ml zwischen den Besuchen außerhalb von Atemwegsinfektionen, dokumentiert in den letzten 24 Monaten vor Screeningbesuch 1. OR v) FEV1 steigt nach 4-wöchiger entzündungshemmender Behandlung um mehr als 12 % und 200mL gegenüber Baseline an.

• Reversibilitätstest: Während des Screeningzeitraums bis zum Baseline-Besuch können drei Versuche unternommen werden, um die qualifizierenden Kriterien für die Reversibilität zu erfüllen. Dies ist nur erforderlich, wenn innerhalb von 24 Monaten vor Besuchstermin 1 keine Reversibilität oder andere Hinweise auf die Eignungskriterien für eine Einschränkung des exspiratorischen Luftstroms durchgeführt wurden.
• FeNO ≥ 35 ppb bei Besuch 2 vor der Randomisierung.

• Vorgeschichte von ≥ 1 schweren Exazerbation(en) im Vorjahr vor Visit1, definiert als Verschlechterung des Asthmas, die Folgendes erfordert:

  i) Anwendung systemischer Kortikosteroide für ≥ 3 Tage; oder ii) Krankenhausaufenthalt oder Besuch in der Notaufnahme aufgrund von Asthma, der systemische Kortikosteroide erfordert.

Ausschlusskriterien:

Die Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Vorgeschichte oder klinischer Nachweis einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), einschließlich Asthma-COPD-Überlappungssyndrom (ACOS) oder einer anderen signifikanten Lungenerkrankung (z. B. Emphysem, Lungenfibrose, Sarkoidose, interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie, Bronchiektase, Churg-Strauss-Syndrom).
• Schwere Asthmaexazerbation, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (SCS) im letzten Monat vor Besuch 1 oder während des Screeningzeitraums erforderte.
• Aktueller akuter Bronchospasmus oder Status asthmaticus.
• Diagnostizierte pulmonale (außer Asthma) oder systemische Erkrankung in Verbindung mit erhöhten peripheren Eosinophilenzahlen.
• Schwere Begleiterkrankung(en), die nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen würde/können. Beispiele sind unter anderem Teilnehmer mit kurzer Lebenserwartung, unkontrolliertem Diabetes, kardiovaskulären Erkrankungen, schweren Nierenerkrankungen (z. B. Dialyseteilnehmer) oder anderen schweren endokrinologischen, gastrointestinalen, metabolischen, pulmonalen, psychiatrischen oder lymphatischen Erkrankungen. Die konkrete Begründung für nach diesem Kriterium ausgeschlossene Teilnehmer wird in den Studienunterlagen (Chart Notes, Case Report Forms [CRFs] etc.) vermerkt.
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) oder nicht-tuberkulöser mykobakterieller Infektion oder einer Vorgeschichte von unvollständig behandelter TB werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, es ist von einem Facharzt gut dokumentiert, dass der Teilnehmer angemessen behandelt wurde und jetzt nach medizinischem Ermessen des Prüfarztes und/oder des Spezialisten für Infektionskrankheiten mit einem biologischen Wirkstoff beginnen kann. Tuberkulosetests werden auf Länderbasis durchgeführt, gemäß den lokalen Richtlinien, wenn dies von Aufsichtsbehörden oder Ethikkommissionen verlangt wird oder wenn der Prüfarzt vermutet, dass TB vorliegt.
• Bekannte oder vermutete Immundefizienz, einschließlich invasiver opportunistischer Infektionen in der Vorgeschichte (z. B. Histoplasmose, Listeriose, Kokzidioidomykose, Pneumozystose und Aspergillose) trotz Abklingen der Infektion oder anderweitig rezidivierender Infektionen mit anormaler Häufigkeit oder längerer Dauer, die nach Einschätzung des Prüfarztes auf einen immungeschwächten Status hindeuten.
• Aktive Malignität oder Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Besuchstermin 1 (Screening-Besuch), außer vollständig behandeltem In-situ-Karzinom der Zervix und vollständig behandeltem und abgeklungenem nicht metastasiertem Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut.
• Aktive chronische oder akute Infektion, die eine Behandlung mit systemischen Antibiotika, Antiviralia oder Antimykotika erfordert oder nur eine symptomatische Behandlung erhält (z. B. Influenza oder COVID-19) innerhalb von 2 Wochen vor dem Voruntersuchungstermin (Besuchstermin 1) oder während des Voruntersuchungsabschnitts.
• Anamnestisch bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positive HIV-1/2-Serologie bei Besuch 1 (Screening-Besuch).
• Diagnose, Verdacht auf oder hohes Risiko einer endoparasitären Infektion und/oder Anwendung von Antiparasitika innerhalb von 2 Wochen vor Besuch 1 (Screening-Besuch) oder während der Screening- und Run-in-Phase
• Aktueller Raucher (Zigarette oder E-Zigarette) oder Raucherentwöhnung innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1.
• Vorheriger Raucher mit einer Raucheranamnese > 10 Packungsjahre.
• Anamnestisch bekannte systemische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Dupilumab oder einer anderen biologischen Therapie, einschließlich eines Hilfsstoffs.
• Jede biologische Therapie (einschließlich experimenteller Behandlungen und Dupilumab) oder jede andere biologische therapy/immunosuppressant/immunomodulators innerhalb von 4 Wochen vor V1 oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Behandlung mit einem Lebendimpfstoff (attenuiert) innerhalb von 4 Wochen vor Besuch 1 (Screening-Besuch) oder während des Screeningzeitraums.

Die obigen Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie relevant sind.