Eine Dosiseskalations- und Dosiserweiterungsstudie am Menschen mit SAR445877 bei erwachsenen Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Dies ist eine offene, mehrere Kohorten umfassende Phase-I/II-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von SAR445877 als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Krebstherapien für Teilnehmer im Alter von mindestens 18 Jahren mit fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren.

Die Studie besteht aus 2 Teilen:

Eine Dosiseskalation Teil 1: zur Bestimmung der therapeutischen Dosis(en) von SAR445877 in einer Monotherapie, die alle 2 Wochen (Q2W) oder wöchentlich (QW) verabreicht wird, und gegebenenfalls in Kombination mit anderen Krebstherapien.

Eine Multikohorten-Dosiserweiterung/Dosisoptimierung Teil 2: zur Beurteilung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von SAR445877 in Monotherapie und in Kombination mit Cetuximab oder mit aCTLA4 der nächsten Generation (ADG126) oder mit Bevacizumab. 2 empfohlene Dosen zur Erweiterung/Optimierung von SAR445877, die aus Teil 1 der Dosiseskalation identifiziert wurden, werden in verschiedenen Indikationen in Monotherapie und gegebenenfalls in Kombination mit anderen Krebstherapien getestet.

Etwa 542 Teilnehmer werden der Studienintervention ausgesetzt:

• etwa 123 Teilnehmer in Teil 1,
• bis zu 410 Teilnehmer im Erweiterungs-/Dosisoptimierungsteil (Teil 2)
• und bis zu 9 Teilnehmer in Japan Kohorte F.

Die Dauer der Studie für einen Teilnehmer umfasst:

• Voruntersuchungszeitraum: bis zu 28 Tage
• Behandlungszeitraum: Die aufgenommenen und exponierten Teilnehmer erhalten eine kontinuierliche Behandlung, bis eine Krankheitsprogression (PD) eintritt, ein inakzeptables UE auftritt, die Einwilligung widerrufen wird oder bis andere im Prüfplan beschriebene Kriterien für einen dauerhaften Abbruch erfüllt sind.

Der Besuchstermin zum Behandlungsende (End of Treatment, EOT) findet 30 Tage ± 7 Tage nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats oder vor Beginn einer weiteren Therapie statt, je nachdem, was zuerst eintritt.

Der Nachbeobachtungszeitraum findet bis zur Krankheitsprogression, dem Beginn einer neuen Krebstherapie, dem Tod oder dem Widerruf der Einwilligung des Teilnehmers statt, je nachdem, was zuerst eintritt.

Einschlusskriterien:

1. Dosiseskalation Teil 1A und Japan Kohorte F

   • Teilnehmer mit fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren, für die nach Ermessen des Prüfarztes keine alternative Standardtherapie zur Verfügung steht oder die nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist

2. Dosiseskalation Teil 1B

   • Teilnehmer mit fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Melanom, NSCLC; Nierenzellkarzinom (RCC); HCC, Kolorektalkarzinom (MSI-H/dMMR), malignem Pleuramesotheliom oder Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC). und für die nach Ermessen des Prüfarztes keine Standardalternative zur Verfügung steht oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist.

3. Dosiseskalation Teil 1C

   • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Kolorektalkarzinoms
   • Teilnehmer mit RAS-mutiertem und BRAF-mutiertem Kolorektalkarzinom sind für die Aufnahme geeignet.

4. Dosiserweiterung/-optimierung Teil 2

   Krebsdiagnose:

   • Teilnehmer der Kohorten A1 und A2 (Teil 2A): Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)
   • Teilnehmer in Kohorte B (Teil 2A): Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten hepatozellulären Karzinoms (HCC) oder klinisch durch die Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei zirrhotischen Teilnehmern (Teilnehmer ohne Zirrhose müssen eine histologische Diagnosebestätigung erhalten haben)

   • Teilnehmer in Kohorte C1 und C2 (Teil 2A):

     • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Magenkarzinoms (GC) oder Siewert Typ 2 & 3 Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ)
     • Erkrankung mit CPS-Bewertung. Keine CPS-Bestimmung im lokalen Labor erforderlich
     • Die Teilnehmer müssen einen MSI-Status (metastatische Mikrosatelliteninstabilität) oder einen MMR-Status (Mismatch Repair) haben, der lokal bekannt oder bestimmt ist, und müssen eine Nicht-MSI-H-Erkrankung oder eine kompetente MMR-Erkrankung (pMMR) aufweisen, um geeignet zu sein.
     • Bei Teilnehmern mit unbekanntem HER2/neu-Status muss der HER2/neu-Status lokal bestimmt werden. Teilnehmer mit HER2/neu-Negativität sind geeignet. Teilnehmer mit HER2/neu-positiven Tumoren müssen eine Dokumentation der Krankheitsprogression unter Behandlung mit einer zugelassenen zielgerichteten HER2-Therapie haben, um geeignet zu sein.
   • Teilnehmer in Teil 2A Kohorte E1 und E2, Teil 2B Kohorte E3 und Teil 2D Kohorte H1 und H2: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Kolorektalkarzinoms.
   • Teilnehmer in Teil 2A Kohorte E1, E2 und Teil 2B Kohorte E3 MSI-Status:

   Die Teilnehmer müssen einen MSI-Status haben, der bekannt oder lokal bestimmt ist, und müssen eine Nicht-MSI-H-Erkrankung haben, um geeignet zu sein.

   • Teilnehmer in Teil 2A Kohorte E1, E2, Teil 2B Kohorte E3 und Teil 2D Kohorte H1 und H2: Teilnehmer mit RAS-mutiertem und BRAF-mutiertem Kolorektalkarzinom sind für die Aufnahme geeignet.
   • Teil 2C Kohorten G1, G2 und G3: Teilnehmer mit histologisch bestätigtem inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom

5. Vorherige Krebstherapie (nur für Dosiserweiterung/-optimierung Teil 2)

   • Teilnehmer in Kohorte A1 und A2: Die Teilnehmer müssen mindestens 1 systemische Therapie für das metastasierte Setting erhalten haben und dürfen nicht auf den verfügbaren SOC ansprechen.
   • Teilnehmer in Kohorte B: Teilnehmer, die mindestens 1 vorherige Krebstherapie erhalten haben, einschließlich eines anti-PD1/PD-L1-haltigen Regimes, und bei denen es nach einer primären oder sekundären Resistenz gegen ein anti-PD1/PD-L1 zu einer Progression gekommen ist.
   • Teilnehmer in Kohorte C1 und C2: Teilnehmer sollten nach mindestens 1 vorherigen Behandlungslinie, die je nach lokalem Versorgungsstandard eine anti-PD1/PD-L1-basierte Behandlung umfassen kann oder auch nicht, versagt oder ein Rezidiv erlitten haben.
   • Teilnehmer in Kohorte D: Die Teilnehmer müssen mindestens 1 systemische Therapie für ihr fortgeschrittenes/metastasiertes Setting erhalten haben und dürfen nicht auf den verfügbaren SOC ansprechen.
   • Die Teilnehmer der Kohorten E1 und E2 in Teil 2A und der Kohorten H1 und H2 in Teil 2D sollten bei mindestens 2 vorherigen Behandlungsschemata versagt oder ein Rezidiv erlitten haben.
   • Teilnehmer in Kohorte E3 sollten bei mindestens 1 vorherigen Behandlungsschema versagt oder ein Rezidiv erlitten haben. Teilnehmer, die Cetuximab oder eine andere Anti-EGFR-Therapie im Rahmen ihrer vorherigen Behandlungslinie erhalten haben, sind geeignet.
   • Teil 2C Kohorten G1, G2 und G3: Die Teilnehmer müssen mindestens eine vorherige Therapielinie für fortgeschrittenes/metastasiertes Melanom erhalten haben und/oder keine Standardbehandlungsoption (SoC) haben oder die Behandlung mit einer SoC-Behandlung ablehnen oder nicht vertragen.

Messbare Erkrankung:

• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien

Teil 1C und Teil 2D: Ausreichende Gerinnungsfunktion für alle Teilnehmer. Bei Teilnehmern, die eine Antikoagulationstherapie erhalten (außer Thrombozyten-Antiaggregate), sollten die angemessenen therapeutischen INR-Spiegel bestätigt werden.

Fähigkeit, eine unterzeichnete Einwilligungserklärung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≥ 2
• Voraussichtliche Lebenserwartung ≤ 3 Monate
• Für Teilnehmer mit HCC-Kohorte B (Teil 2): Leberscore der Child-Pugh-Klasse B oder C. Teilnehmer mit Child-Pugh-Klasse B-7-Score sind für Teil 1 zugelassen.
• Diagnose von anderen Malignitäten, die entweder fortschreiten oder aktive Behandlungen erfordern, innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme
• Bekannte aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen
• Vorgeschichte von behandlungsbedingten immunvermittelten (oder immunbezogenen) UE von immunmodulatorischen Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf anti-PD1/PD-L1-Wirkstoffe und antizytotoxische monoklonale Antikörper des T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4), die zu einem dauerhaften Absetzen des Wirkstoffs führten oder deren Schweregrad Grad 4 betrug oder nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind
• Hat eine Erkrankung, die eine laufende/kontinuierliche Kortikosteroidtherapie (> 10 mg Prednison/Tag oder ein entzündungshemmendes Äquivalent) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erfordert
• Jede klinisch signifikante kardiale (einschließlich valvuläre) oder vaskuläre (thromboembolische) Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats
• Anhaltende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) Evidenz einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erforderte, was auf ein Risiko für immunbedingte unerwünschte Ereignisse hindeuten könnte
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
• Organtransplantation, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert
• Unkontrollierte oder aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C oder Diagnose einer Immundefizienz

HINWEIS: Es können andere Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.

Die obigen Informationen sollen nicht alle für eine mögliche Teilnahme an einer klinischen Studie relevanten Überlegungen enthalten.