Eine Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Aktivität von SAR448501/DR-0201 bei Patienten mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen

Dies ist eine offene Phase-I-Studie mit ansteigender Mehrfachdosis (MAD) mit Dosiserweiterung in ausgewählten Dosen bei erwachsenen Patienten mit ausgewählten rheumatischen Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder rheumatoider Arthritis (RA). Der Zweck der Studie besteht darin, mögliche optimale Dosis(en) zu identifizieren, indem die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD), Immunogenität und das vorläufige klinische Ansprechen von SAR448501/DR-0201 beurteilt werden.

Die Studiendauer pro Teilnehmer beträgt mindestens etwa 13 Monate, einschließlich eines Voruntersuchungsabschnitts von bis zu 28 Tagen, eines Behandlungsabschnitts von 71 Tagen und eines Nachbeobachtungsabschnitts von 42 Wochen. Falls erforderlich, werden die Teilnehmer nach Studienende (EOS) alle 4 Wochen weiterhin Besuchstermine wahrnehmen, bis die B-Zellen im peripheren Blut wieder mindestens 80 % der unteren Normgrenze (Lower Limit of Normal, LLN) oder des Baseline-Werts des Teilnehmers erreichen.

Einschlusskriterien:

• Diagnose von SLE und/oder RA. Es sollten Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/der European League Against Rheumatism (EULAR) verwendet werden.
• Empfängnisverhütung während des Zeitraums der Studienintervention und für mindestens 140 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienintervention: Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, keine Spermien zu spenden oder kryokonservieren und entweder abstinent zu sein oder Empfängnisverhütung/Barriere anzuwenden. Teilnehmerinnen müssen bei allen gebärfähigen Frauen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Gebärfähige Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

• Spezifisch für systemischen Lupus erythematodes (SLE):

  • Systemischer Lupus erythematodes Disease Activity Index-2000 (SLEDAI-2K) Score ≥ 8 beim Screening mit mindestens 4 Punkten aus klinischen Merkmalen beim Screening.
  • Mindestens 1 BILAG-Score (British Isles Lupus Assessment) A oder 1 BILAG-B-Score beim Screening
  • Positive ANA (Titer ≥ 1:80), wie in der Krankengeschichte des Teilnehmers dokumentiert
  • Positiv für eines der folgenden Kriterien, wie in der Krankengeschichte des Teilnehmers dokumentiert: AntidsDNA, Anti-Ro (anti-SS-A), Anti-La (anti-SS-B) oder Anti-Sm-Antikörper
  • Unzureichendes Ansprechen auf systemische Glukokortikoide und auf mindestens 1 andere Therapie als Malariamittel für mindestens 12 Wochen, einschließlich: Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil oder seine Derivate, Belimumab, Azathioprin, Anifrolumab, Methotrexat, Rituximab, Obinutuzumab, Cyclosporin, Tacrolimus oder Voclosporin.

• Spezifisch für rheumatoide Arthritis (RA):

  -- Moderate bis schwere Krankheitsaktivität, definiert durch einen 28-Gelenk-Score der Krankheitsaktivität unter Verwendung des C-reaktiven Proteins (DAS28-CRP) > 3,2 beim Screening.

• Unzureichendes Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 2 krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs, mindestens 1 Biologikum [bDMARD] oder zielgerichtetes synthetisches [tsDMARD]) nach mindestens 12 Wochen Behandlungsdauer.
• Mindestens 6 druckschmerzempfindliche Gelenke beim Screening.
• Mindestens 6 geschwollene Gelenke beim Screening.
• Methotrexat (MTX) für mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen und in einer stabilen Dosis von ≤ 25 mg/Woche oral oder s.c. seit mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung ODER – im Falle einer MTX-Unverträglichkeit – konventionelle DMARDs in einer stabilen Dosis für mindestens 28 Tage.
• Bei Einnahme von MTX, Folsäure-konform 1 mg täglich oder 5 mg wöchentlich oder höher in Kombination mit MTX.

Ausschlusskriterien:

• Schwere Manifestation der ausgewählten rheumatischen Autoimmunerkrankungen in der Studie, die sich auf die Sicherheit der Teilnehmer auswirken könnten oder wahrscheinlich Interventionen erfordern, die sich auf die PD des Prüfpräparats auswirken.
• Erhalt von topischen Kortikosteroiden mit hoher Potenz (z. B. Clobetasolpropionat, Betamethasondipropionat) oder hoher Potenz (z. B. Fluocinonid, Methylprednisolonaceponat) innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening, Dosisänderungen bei anderen topischen Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 oder Dosisänderungen bei nichtsteroidalen topischen Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.
• Dosisänderungen von Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Calcineurin-Inhibitoren, JAK-Inhibitoren oder Azathioprin innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 erhalten.
• Erhalt eines der folgenden Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1: Cyclophosphamid, Leflunomid > 20 mg/Tag, Abatacept.
• Erhalt eines mAb oder experimentellen Immunmodulators innerhalb von 28 Tagen oder 5 veröffentlichten Halbwertszeiten vor Tag 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Erhalt von Rituximab oder anderen B-Zell-depletierenden Biologika innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
• Erhalt von Rituximab oder anderen B-Zell-depletierenden Biologika ohne Rückkehr der CD19- oder CD20-Zahl zu über der LLN.
• Erhalt von Alemtuzumab, Knochenmarktransplantation, Stammzelltransplantation, totale lymphatische Bestrahlung, CAR-T- oder T-Zell-Impftherapie.
• Bekannte Vorgeschichte eines primären Immundefekts oder einer Grunderkrankung wie einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), positivem Ergebnis einer HIV-Infektion, Splenektomie oder einer Grunderkrankung, die den Teilnehmer für eine Infektion prädisponiert.
• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie gegenüber einem früheren mAk oder einer humanen Immunglobulintherapie.
• Aktive Infektion oder schwerwiegende Infektionen in der Vorgeschichte, wie im Prüfplan definiert.
• Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.
• 12-Kanal-EKG-Parameter nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage NICHT in den definierten Normbereichen.
• Nachweis einer signifikanten, unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung der Studie beeinflussen könnte (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung).
• Diagnose oder Vorgeschichte einer malignen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor Baseline, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die reseziert wurden, oder Zervixkarzinom in situ, ohne Nachweis eines Rezidivs innerhalb von 5 Jahren vor Baseline.
• Hohe Dosis von Malaria oder eine Änderung der Dosis innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.
• Erhalt systemischer Kortikosteroide > 20 mg/Tag (Prednison oder Äquivalent) oder Dosisänderungen systemischer Kortikosteroide innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.
• Dokumentierte Lebererkrankung einschließlich dokumentierter Diagnose einer Zirrhose.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hyperkoagulationsereignissen oder Thrombosen (z. B. venöse Thromboembolie, Lungenembolie oder Schlaganfall) oder Teilnehmer mit bekannten Hyperkoagulations-Risikofaktoren (einschließlich Antiphospholipid-Syndrom) oder Teilnehmer, die derzeit eine Antikoagulation erhalten, werden ausgeschlossen.

• SLE-spezifisch:

  • Aktiver schwerer oder instabiler neuropsychiatrischer SLE, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krampfanfälle, Psychose, akuter Verwirrtheitszustand, transverse Myelitis, Vaskulitis des zentralen Nervensystems und Optikusneuritis beim Screening.
  • Bekannte, durch Biopsie nachgewiesene Diagnose einer Lupusnephritis (jegliche Klasse) oder anderweitig unerklärliche Proteinurie (0,5 g Protein/24 Std.; oder Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis >0,5 g/g) beim Screening.

Die obigen Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Teilnehmers an einer klinischen Studie relevant sind.