Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von SAR446268, einer Adeno-assoziierten viralen Vektor-vermittelten Gentherapie bei Teilnehmern im Alter von 10 bis 50 Jahren mit nicht kongenitaler myotoner Dystrophie Typ 1

Dies ist eine offene, einarmige, multizentrische und multinationale Phase-I/Phase-II-Studie mit SAR446268 zur Behandlung von männlichen und weiblichen Teilnehmern im Alter von 10 bis 50 Jahren mit nicht kongenitaler myotoner Dystrophie (DM) Typ 1 (DM1).

Der Zweck dieser Studie ist die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von SAR446268 beim Abbau der Spiegel der Dystrophie-Myotonica-Proteinkinase (DMPK)-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) und der Verbesserung der neuromuskulären Funktion bei DM1-Teilnehmern, die eine einzige intravenöse (i.v.) Verabreichung von SAR446268 erhalten. Die Studie besteht aus einem Dosiseskalationsteil (Teil A), in dem aufsteigende Einzeldosen von SAR446268 in 3 verschiedenen Kohorten und einer optionalen 4. Dosiskohorte beurteilt werden. Sobald eine sichere und wirksame Dosis identifiziert wurde, werden zusätzliche Teilnehmer in Teil B behandelt, der Dosiserweiterungsphase der Studie.

Die Studiendauer beträgt 110 Wochen (etwa 2 Jahre) für jeden Teilnehmer in Teil A bzw. B und umfasst einen 6-wöchigen Screening-Abschnitt und einen 104-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum post-SAR446268.

Jeder Teilnehmer, der die Eignungskriterien für jeden der Studienteile erfüllt, erhält eine Einzeldosisgabe von SAR446268.

Einschlusskriterien: Teilnehmer sind nur dann für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

• Für Teil A müssen die Teilnehmer zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 18 bis einschließlich 50 Jahre alt sein.

• Für Teil B müssen die Teilnehmer wie folgt sein:

  • 10 bis einschließlich 17 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung oder
  • 18 bis einschließlich 50 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Teilnehmer mit nicht angeborenem DM1
• Teilnehmer mit Anzeichen von DM1, einschließlich Myotonie und Muskelschwäche, wie zuvor von einem Arzt anhand der Krankengeschichte diagnostiziert.
• Teilnehmer mit genetischer Diagnose von DM1 [Cytosin-Thymin-Guanin (CTG)-Wiederholungslänge ≥ 50 in einem Allel aus der Krankengeschichte]
• Teilnehmer, die beim Screening mindestens 10 Meter lang selbstständig gehen können (Orthosen und Knöchelstützen sind zulässig).

• Teilnehmer, die vom Prüfarzt gemäß dem kardialen Risiko klassifiziert wurden als:

  • Teilnehmer mit mittlerem Risiko mit Herzschrittmacher und/oder implantierbarem Kardioverter-Defibrillator (ICD) für Teil A
  • Geringes, moderates oder hohes kardiales Risiko für Teil B

Ausschlusskriterien: Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Teilnehmer mit neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV.SAN011 Capsid
• Teilnehmer mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %

• Teilnehmer mit Leber- oder Gallenerkrankung, definiert als Teilnehmer mit mindestens einer der folgenden Erkrankungen:

  • Alanin-Aminotransferase (ALT) >2 x ULN und Aspartat-Aminotransferase (AST) >2 x ULN
  • Alkalische Phosphatase > 2 x ULN
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (es sei denn, es liegt eine genetisch bestätigte Diagnose des Gilbert-Syndroms vor)
  • Direktes Bilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • Teilnehmer mit international normalisiertem Verhältnis > 1,5

• Teilnehmer mit Nierenerkrankung, definiert als:

  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2, bestimmt durch Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (2021) für Personen im Alter von ≥ 18 Jahren und Bedside Schwartz Equation für Personen im Alter von < 18 Jahren

• Teilnehmer mit chronischer respiratorischer Insuffizienz und nicht-invasiver Beatmungsunterstützung, nächtlicher Beatmungsunterstützung oder Vollzeitbeatmung.
• Teilnehmer mit Kontraindikation für Kortikosteroide oder mit Erkrankungen, die sich bei Vorhandensein von Kortikosteroiden verschlechtern könnten, wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion; HBsAg (+) oder HCV-RNA (+) oder aktuelle antivirale Therapie für beide.
• Teilnehmer mit HBcAb (+), die nicht für eine prophylaktische Anti-HBV-Therapie oder eine präemptive Therapie geeignet sind, die durch eine serielle HBV-DNA-Überwachung während der Kortikosteroidtherapie gesteuert wird.
• Teilnehmer mit hohem Risiko für eine Tuberkulose-Reaktivierung während der Kortikosteroidtherapie, wie vom Prüfarzt bestimmt.
• Teilnehmer mit bekannter HIV-Infektion
• Teilnehmer mit schwerer interkurrenter Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen oder das Überleben potenziell verringern würde.
• Teilnehmer mit kürzlichem Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 12 Monaten vor dem Screening.
• Teilnehmer mit einer anterioren Tibialisbiopsie in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Wochen ab Tag 1 oder mit der Planung, sich während der Dauer dieser klinischen Studie einer Tibialis-anterior-Biopsie zu unterziehen.
• Teilnehmer mit signifikanter Entwicklungsverzögerung, intellektueller Behinderung oder verhaltensneuropsychiatrischen Manifestationen, wie vom Prüfarzt bestimmt.
• Teilnehmer mit vorheriger systemischer Corticosteroidbehandlung in Dosen von > 5 mg/Tag innerhalb von 15 Tagen vor Tag 1
• Teilnehmer mit vorheriger Behandlung mit Antimyotonika innerhalb von 15 Tagen vor Tag 1
• Teilnehmer, die nicht für die Teilnahme geeignet sind, unabhängig vom Grund, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich medizinischer oder klinischer Erkrankungen, oder Teilnehmer, bei denen das Risiko einer Nichteinhaltung der Studienverfahren besteht.

Die obigen Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Teilnehmers an einer klinischen Studie relevant sind.