Eine Studie zu Belumosudil bei Kindern mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (schoolROCK)

Es handelt sich um eine offene, einarmige Studie der Phase I/II zur Behandlung von Kindern im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit aktiver mittelschwerer bis schwerer cGVHD, die refraktär gegenüber oder nach mindestens 2 vorherigen systemischen Therapielinien für cGVHD erneut aufgetreten ist.

Der Zweck der Phase 1 besteht darin, die PK-Profile zu bestimmen und die empfohlene pädiatrische äquivalente Dosis (RPED) von Belumosudil bei Teilnehmern im Alter von 1 bis < 12 Jahren mit aktiver mittelschwerer bis schwerer cGVHD festzulegen. Nach Abschluss und Beurteilung von Phase 1 beginnt Phase 2 mit dem Zweck der Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit (ORR nach 24 Wochen) von Belumosudil bei Teilnehmern im Alter von 1 bis < 18 Jahren.

Zu den Einzelheiten der Studie gehören:

Das Studienende ist definiert als 3 Jahre, nachdem der letzte Teilnehmer rekrutiert wurde oder alle Teilnehmer die Behandlung abgebrochen haben oder verstorben sind, je nachdem, was zuerst eintritt.

Für jede Phase der Studie werden mindestens 6 Teilnehmer im Alter von 1 bis 6 Jahren aufgenommen

Die Dauer der Studie für einzelne Teilnehmer besteht aus:

Bis zu 4 Wochen für das Screening. Behandlung bis zum klinisch signifikanten Fortschreiten der cGVHD, Rezidiv/Rezidiv der Grunderkrankung, Beginn einer neuen systemischen Behandlung für cGVHD, Auftreten eines inakzeptablen unerwünschten Ereignisses, Anfrage des Teilnehmers oder Prüfarztes oder bis zum Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt.

4 Wochen Sicherheitsnachbeobachtung nach der Behandlung. Langzeitnachbeobachtung bis zum Tod oder Studienende, je nachdem, was zuerst eintritt.

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung/Zustimmung 1 bis < 18 Jahre alt sein. Für Phase 1: Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung/Zustimmung 1 bis < 12 Jahre alt sein. Für Phase II: Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung/Zustimmung 1 bis < 18 Jahre alt sein.
• Der Teilnehmer hat sich einer allogenen HCT unterzogen
• Aktive mittelschwere bis schwere cGVHD, definiert anhand der NIH-Konsensdiagnose und der Staging-Kriterien, für die eine systemische Therapie erforderlich ist
• cGVHD ist refraktär gegenüber oder ist nach mindestens 2 vorherigen systemischen Behandlungslinien erneut aufgetreten
• Hat mindestens zwei vorherige systemische Therapielinien für cGVHD erhalten, jedoch nicht mehr als 5 Linien.
• Wenn der Teilnehmer eine Kortikosteroidtherapie gegen cGVHD erhält, muss die Dosis mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats stabil sein
• Hat eine Lansky-Play- (wenn ≤ 16 Jahre alt) oder Karnofsky-Leistungsskala (wenn > 16 Jahre alt) von ≥ 60
• Körpergewicht ab 8 kg
• Die empfängnisverhütende Anwendung durch sexuell aktive Männer und Frauen sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen
• Lebenserwartung >6 Monate
• Teilnehmer können das Prüfpräparat oral oder über eine nasogastrale Sonde einnehmen

Ausschlusskriterien:

• Progressive Grunderkrankung oder lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
• Diagnose einer anderen Malignität (außer Malignität, für die eine Transplantation durchgeführt wurde) innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Prüfpräparats
• Vorgeschichte oder andere Anzeichen einer schweren Erkrankung oder anderer Erkrankungen, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden (wie Malabsorptionssyndrome, aktive, unkontrollierte Infektionen oder schlecht kontrollierte psychiatrische Erkrankung)
• Hat ein forciertes exspiratorisches Volumen (in der ersten Sekunde; FEV1) ≤ 39 % oder hat einen Lungenscore von 3
• Teilnehmerinnen, die schwanger sind oder stillen
• Aktuelle Behandlung mit systemischen Wirkstoffen für cGVHD (außer Kortikosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren), wie Ibrutinib, Ruxolitinib, Sirolimus, Mycophenolat (MMF), Methotrexat, Rituximab, Imatinib, extrakorporale Photopherese (ECP) und jede in der Erprobung befindliche cGVHD-Behandlung. Eine vorherige Behandlung mit diesen Wirkstoffen und/oder einer Therapie ist mit einem Washout von mindestens 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis des Prüfpräparats zulässig
• Die Anwendung von Kräuter- und Freizeitdrogen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienintervention
• Der Teilnehmer hatte zuvor eine Exposition gegenüber Belumosudil
• Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen ist innerhalb von 28 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten des jeweiligen Impfstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung des Prüfpräparats und bis zum Abbruch der Studienintervention verboten
• Behandlung mit einem Nicht-GVHD-Prüfpräparat oder einem Prüfprodukt oder -verfahren innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Aufnahme vor der ersten Dosis des Prüfpräparats
• Nur für Phase I: Die Verabreichung mit starken CYP3A4-Induktoren ist innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis des Prüfpräparats bis zum Abbruch der Studienintervention nicht zulässig.
• Nur für Phase 1: PPI sind nicht innerhalb von 1 Tag oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis des Prüfpräparats und Tag 15 von Zyklus 1 zulässig. Sie können an Tag 16 von Zyklus 1 neu gestartet werden.
• Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l. Die Anwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist nicht erlaubt, um dieses Niveau während des Screenings zu erreichen
• Thrombozytenzahl < 25 × 109/l. Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 72 Stunden vor dem Hämatologie-Screening-Test nicht zulässig. Teilnehmer mit Thrombozytentransfusionsrefraktärität werden ausgeschlossen. (Teilnehmer, die auf mindestens 2 Transfusionen suboptimal ansprechen, werden als Thrombozytentransfusionsrefraktär betrachtet)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3× obere Normgrenze (ONG) (> 5x ONG, wenn Anomalien auf cGVHD zurückzuführen sind)
• Gesamtbilirubin > 1,5 × ONG (> 3 x ONG bei Gilbert-Syndrom)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2 mit dem überarbeiteten Bedside Schwartz Taschenrechner
• Teilnehmer mit einer aktiven Viruserkrankung, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Aktive unkontrollierte Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV) oder dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Nicht für die Teilnahme geeignet, unabhängig vom Grund, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich medizinischer oder klinischer Erkrankungen oder Teilnehmer, bei denen das Risiko einer Nichteinhaltung der Studienverfahren besteht