ATHN Transcends: Estudio de la evolución natural de los trastornos hematológicos no neoplásicos

En paralelo con el crecimiento de los estudios clínicos de ATHN, el número de nuevos tratamientos para todos los trastornos de la sangre está aumentando significativamente. Algunos de los tratamientos aprobados recientemente por la FDA para afecciones hematológicas congénitas y adquiridas aún no han demostrado seguridad y eficacia a largo plazo más allá de los ensayos fundamentales que llevaron a su aprobación. Además, los resultados de estudios fundamentales bien controlados a menudo no se pueden replicar una vez que un tratamiento ha sido aprobado para uso general.2,3,4,5

Solo en 2019, la FDA ha emitido aprobaciones para 24 nuevos tratamientos para afecciones hematológicas congénitas y adquiridas.6 Además, actualmente se han registrado en www.clinicaltrials.gov casi 10 000 estudios nuevos sobre enfermedades hematológicas.7

Con este aumento posible de posibles nuevos tratamientos, es imprescindible que los médicos y los investigadores clínicos en el campo de la hematología no neoplásica cuenten con un método uniforme, seguro, imparcial y duradero para recopilar datos de seguridad y eficacia a largo plazo. Como se resaltó en una revisión publicada recientemente, la recopilación de datos nacionales precisos, uniformes y de calidad es fundamental en la investigación clínica, especialmente para los estudios longitudinales de cohortes que cubren toda una vida de riesgo biológico.8

Se trata de un estudio observacional longitudinal de cohortes de evolución natural que se está llevando a cabo en aproximadamente 150 centros afiliados a ATHN con una inclusión objetivo de 3000 participantes. Se hará un seguimiento de los participantes durante un mínimo de 15 años en un grupo asignado dentro de una cohorte; sin embargo, la participación en el grupo o módulo puede durar más y los participantes continuarán participando en el grupo o módulo durante su duración. Los elementos de datos armonizados se recopilarán en el momento de la inscripción, semestralmente (cada 6 meses), anualmente, ad hoc y según lo definido por los términos de cada grupo y módulo. Se recogerán datos de los participantes inscritos en grupos y módulos específicos de la cohorte.

Cada participante será asignado a una única cohorte: hemofilia, enfermedad de von Willebrand, trastornos plaquetarios congénitos, trastornos raros, hemorragia no especificada de otro modo (NE), trombosis/trombofilia o afecciones hematológicas no neoplásicas.

Los grupos del estudio y los módulos del estudio se desarrollan para avanzar en la exploración de los conocimientos específicos de la enfermedad de trastornos sanguíneos por parte de ATHN y sus socios. Los grupos pueden derivarse a la recogida de datos específicos del producto a través de módulos que se recogerán durante el estudio, junto con las evaluaciones del estudio previstas.

ATHN trasciende

Investigadores coprincipales:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Dr. Michael Recht, MBA Yale University School of Medicine Fundación Nacional de Trastornos Hemorrágicos

Grupo de PUPs

Investigador principal:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Hospital de Mercy para niños

Módulo ALTUVIIO

Investigador principal:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Hospital de Mercy para niños

Módulo INHIBIT

Investigador principal:

Nicoletta Machin DO, MS Hemophilia Center del Western Pennsylvania University of Pittsburgh Medical Center

Grupo de evolución natural de la hemofilia

Investigador principal:

Dr. Fernando Corrales-Medina, FAAP University of Miami-Centro de tratamiento integral de la hemofilia Universidad de Miami-Folula de Medicina Miller

Módulo Rebinyn

Investigadores coprincipales:

Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Guy Young, MD Hospital Infantil de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles

Módulo de tensión

Investigador principal:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network

Módulo Hemlibra

Investigador principal:

Dr. Fernando Corrales-Medina, FAAP University of Miami-Centro de tratamiento integral de la hemofilia Universidad de Miami-Folula de Medicina Miller

Grupo de resultados de la terapia génica para la hemofilia:

Investigadores coprincipales:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamiento de la Hemofilia St. Hospital de Investigación Infantil Jude's

Módulo HEMGENIX

Investigadores coprincipales:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamiento de la Hemofilia, San Hospital de Investigación Infantil Jude's

Grupo de evolución natural de la EVW grave:

Investigadores coprincipales:

Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders

Angela C. Weyand, MD C.S. Hospital Infantil Mott, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor

Grupo de evolución natural de trastornos plaquetarios congénitos:

Investigador principal, Dr. Sanjay Ahuja, Hematología innovadora, Indiana Hemophilia & Thrombosis Center

Módulo de trombastenia de Glanzmann:

Investigadores coprincipales:

Dr. Divya Citla-Sridhar, Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas Hospital Infantil de Arkansas

Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Hospital Infantil de Michigan

Cohorte de hemofilia

Esta cohorte incluye tres grupos y seis módulos:

Grupo de pacientes no tratados previamente (PUP) Este es un grupo de PUP pediátricos con hemofilia A o B de cualquier gravedad.

Módulo Efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) El objetivo es investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®) en PNTP con hemofilia A grave.

Módulo INHIBIT Este es un estudio observacional que evalúa la tasa de formación de inhibidores en niños pequeños con hemofilia A grave en la era de tratamiento actual.

Grupo de historia natural de la hemofilia Este grupo está investigando la seguridad, la eficacia y la práctica del tratamiento para las personas con hemofilia.

Módulo de emizumab (Hemlibra®) Todos los participantes tratados con Hemlibra® son aptos para participar.

Se realizará un seguimiento longitudinal de los participantes del módulo de angustia con hemofilia A o B congénita, de 18 años de edad o más, durante 2 años o desde el momento de la inscripción hasta una duración total prevista del estudio de 3 años.

Módulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®) El módulo Rebinyn® es un estudio prospectivo en participantes con hemofilia B sin inhibidores.

Grupo de resultados de la terapia génica para la hemofilia Este grupo está investigando la seguridad y la eficacia de la terapia génica en personas con hemofilia.

Módulo de etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) Este es un estudio observacional para caracterizar la eficacia y la seguridad de HEMGENIX® en participantes con hemofilia B.

Grupo de evolución natural de los trastornos plaquetarios congénitos (DPC):

El grupo de DPC está investigando la evolución natural de la seguridad y eficacia de los tratamientos hemostáticos (como transfusiones de plaquetas, desmopresina, antifibrinolíticos, factor VIIa recombinante) en la prevención o el tratamiento de episodios hemorrágicos (a demanda, cirugía, profilaxis) en participantes adultos y pediátricos con trastornos plaquetarios congénitos hereditarios.

Módulo de trombastenia (GT) de Glanzmann:

Este módulo es un estudio de los síntomas hemorrágicos, los tratamientos y los resultados del tratamiento en pacientes con trombastenia de Glanzmann.

Cohorte de enfermedad de Von Willebrand No hay grupos ni módulos abiertos en este momento.

Cohorte de trastornos raros No hay grupos ni módulos abiertos en este momento.

Hemorragia NOS No hay brazos ni módulos abiertos en este momento.

Trombosis/trombofilia No hay brazos ni módulos abiertos en este momento.

Afecciones hematológicas no neoplásicas No hay brazos ni módulos abiertos en este momento.

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión son aptos para la inscripción en uno de los grupos abiertos específicos de la enfermedad.

Criterios de inclusión:

1. Cualquier edad
2. Tener un trastorno congénito o adquirido de la sangre; o
3. Tener un fenotipo hemorrágico indicado por una puntuación anormal ajustada por edad en la herramienta de evaluación de hemorragias ISTH con un diagnóstico desconocido; o
4. Trastorno del tejido conjuntivo con tendencia a la hemorragia, según lo indicado por una puntuación anormal ajustada por edad en la herramienta de evaluación de la hemorragia ISTH.
5. Elegible para un grupo específico de la enfermedad actualmente activo.
6. Inscripción simultánea en el grupo de datos ATHN o participante actual del grupo de datos ATHN.

Criterios de exclusión:

1. No es apto para la inclusión en un grupo específico de la enfermedad actualmente activo; los participantes pueden ser aptos para inscribirse a medida que se activen cohortes y grupos futuros; 2. Incapacidad para dar el consentimiento informado o el asentimiento 3. No estar dispuesto a realizar los procedimientos del estudio

Selección de participantes de la cohorte

Cada participante debe inscribirse en la cohorte para la que reúne los requisitos según se define a continuación.

Cohorte de hemofilia

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Actividad del factor VIII o del factor IX <50 %, sin otra explicación para un factor de coagulación bajo distinto de la hemofilia congénita o ser portador conocido de la hemofilia congénita; O
2. Portador de hemofilia congénita con una actividad del factor VIII >=50 % o del factor IX >=50 % con o sin fenotipo hemorrágico, según lo indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH ≥4 en hombres adultos, ≥6 en mujeres adultas o ≥3 en niños menores de 18 años O
3. Hemofilia congénita conocida que tiene un nivel de factor >50 % después de recibir el vector, O 4. Hemofilia adquirida.

Criterios de exclusión:

Ninguno

Cohorte de enfermedad de Von Willebrand

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Cumplir la definición de EVW o FVW bajo según las directrices internacionales más recientes

Criterios de exclusión:

Ninguno

Cohorte de trastornos plaquetarios congénitos

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Anomalías de la función plaquetaria a. Trombastenia de Glanzmann (GPIIb o GPIIIa) b. Síndrome de Bernard-Soulier (GPIbalpha, GPIbbeta o GPIX)
2. Anomalías de los gránulos plaquetarios
3. Anomalías de la transducción de la señal plaquetaria
4. Anomalías de la secreción plaquetaria
5. Defecto del receptor de colágeno
6. Defecto del receptor ADP
7. Defecto del receptor de tromboxano
8. Trastorno plaquetario gigante
9. Anomalías en las pruebas de agregación plaquetaria debido a otra causa o causa desconocida (no relacionada con el fármaco)

Criterios de exclusión:

1. Trastornos plaquetarios secundarios a medicamentos u otras sustancias

Cohorte de trastornos raros

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Tener un diagnóstico establecido de trastorno de coagulación raro (Rare Coagulation Disorder, RCD) de uno de los siguientes:

1. Deficiencia de PAI-1
2. Deficiencias de los factores I, II, V, VII, X, XI, XIII
3. Deficiencia combinada de FV y FVIII
4. Deficiencia de plasminógeno
5. Disminución del activador tisular del plasminógeno
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. Púrpura de trombocitopenia trombótica o síndrome hemolítico urémico congénito
8. Wiskott-Aldrich
9. Deficiencia de metilenotrahidrofolato reductasa

Criterios de exclusión:

Ninguno

Cohorte sin especificar hemorragia

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Presentar un fenotipo hemorrágico indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH ≥4 en hombres adultos, ≥6 en mujeres adultas o ≥3 en niños menores de 18 años con un diagnóstico desconocido, O
2. Trastorno del tejido conjuntivo con tendencia hemorrágica, según lo indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH ≥4 en varones adultos, ≥6 en mujeres adultas o ≥3 en niños menores de 18 años.

Criterios de exclusión:

Ninguno

Cohorte de trombosis/trombofilia

Criterios de inclusión

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Tener antecedentes de trombosis arterial o venosa. 2. Participantes con trombofilia congénita o adquirida conocida con o sin trombosis.

a. Trombofilias congénitas frecuentes: i. Deficiencia de proteína C ii. Deficiencia de proteína S iii. Deficiencia de antitrombina iv. Factor V Leiden v. Mutación del gen de la protrombina b. Factores genéticos raros i. Hiperhomocisteinemia c. Factores genéticos indeterminados i. Aumento del factor VIII ii. Factor IX elevado iii. Factor elevado XI iv. Elevación de la lipoproteína (a) d. Trombofilias adquiridas i. Anticoagulante lúpico ii. Anticuerpos anticardiolipina/anticuerpos anti-beta2 glucoproteína iii. Síndrome antifosfolipídico

Criterios de exclusión Trombofilia adquirida secundaria a medicamentos (píldoras anticonceptivas o tratamiento hormonal sustitutivo), sobrepeso u obesidad, tabaquismo, cáncer, embarazo, cirugía, lesión, inactividad prolongada/reposo en cama, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad renal

Cohorte de afecciones hematológicas no neoplásicas

Criterios de inclusión

Los participantes que cumplan los siguientes criterios de inclusión son aptos para la inscripción en esta cohorte:

1. Tener cualquier trastorno hematológico no neoplásico congénito o adquirido no incluido en ninguna otra cohorte

Criterios de exclusión Ninguno

Selección del participante del grupo/módulo

Grupo de pacientes no tratados previamente

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de hemofilia A congénita (FVIII <40 %) o hemofilia B (FIX <40 % o por debajo del límite inferior de edad)
2. Edad <18 años en el momento de la inscripción
3. El progenitor, tutor autorizado o representante legal (RL) puede proporcionar el consentimiento informado
4. Atención establecida en uno de los HTC participantes de ATHN Transcends
5. Exposición al concentrado de factor de coagulación (CFC), plasma fresco congelado (FFP), crioprecipitado y plaquetas de un solo donante <3 días de exposición (DE)

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico concomitante con otro trastorno hemorrágico
2. Antecedentes de un inhibidor positivo confirmado

Módulo INHIBIT

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de deficiencia grave del factor VIII con nivel inicial de factor VIII <1 % 2. Iniciar o planear iniciar la profilaxis con emicizumab o sustitución del factor 3. Exposición al concentrado de factores, plasma fresco congelado (FFP), crioprecipitado y plaquetas de donante único ≤3 DE 4. ≤5 años de edad

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico concomitante de trastorno hemorrágico distinto de la hemofilia A
2. Trastorno inmunitario
3. Antecedentes o presencia de inhibidor del factor VIII. Un inhibidor positivo confirmado se define como dos títulos positivos consecutivos de inhibidores (≥0,6 UB) que dan lugar a cambios en las recomendaciones de tratamiento.

Módulo Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del representante legal del posible participante (p. ej., su progenitor o tutor legal) para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar el consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para utilizar información médica confidencial de acuerdo con la normativa nacional y local sobre privacidad de los participantes.
2. Personas con HA grave con una actividad inicial del FVIII inferior al 1 %. (Si bien la inclusión para la participación en ATHN Transcends enumera <5 % de actividad del FVIII, este módulo propuesto limitará la inscripción a personas con niveles de actividad del FVIII <1 %). Pueden incluirse otras gravedades según la aprobación del IP de ATHN Transcends.
3. <18 años de edad.
4. Sin antecedentes de un inhibidor del FVIII confirmado y positivo.
5. Sexo asignado al nacer de hombres, mujeres o intersexuales.
6. Los participantes no deben tener más de tres (3) días de exposición a hemoderivados (plasma fresco congelado, crioprecipitado o plaquetas), no más de tres (3) dosis de cualquier concentrado de FVIII distinto de efanesoctocog alfa y hasta tres (3) dosis de efanesoctocog alfa antes de la inscripción.
7. El IP del centro confirmó que se han cumplido todos los criterios de inclusión.

Criterios de exclusión:

1. No cumple todos los criterios de inclusión; confirmado por el IP del centro.
2. Cualquier exposición a hemoderivados o productos sustitutivos del FVIII, excepto según se describe en los criterios de inclusión.
3. Antecedentes de resultados positivos en las pruebas de inhibidores.
4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad asociadas a la administración de efanasoctocog alfa.
5. Otro trastorno(s) de la coagulación además de la hemofilia A.
6. Cualquier enfermedad importante concurrente clínicamente significativa, como cáncer, que, en opinión del investigador, haría que el participante no fuera apto para la inscripción.
7. Tratamiento sistémico simultáneo con quimioterapia y/u otros inmunosupresores. Se permite el uso de corticoesteroides para el tratamiento del asma o el tratamiento de episodios alérgicos agudos o potencialmente mortales, excepto para el tratamiento con corticoesteroides sistémicos administrados a niños diariamente o en un calendario de días alternativo a >2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente o >20 mg/día si la duración es superior a 14 días.
8. Inscripción en un estudio clínico intervencionista de fármacos concurrente.
9. Toma de un producto en investigación en los tres (3) meses anteriores a la inclusión en este estudio.
10. Incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
11. Otros motivos no especificados que, en opinión del investigador, hagan que el participante no sea apto para la inscripción.

Grupo de evolución natural de la hemofilia

Criterios de inclusión

1. Hemofilia A o B congénita o adquirida de cualquier intensidad con o sin inhibidores que reciban un tratamiento actual, un producto no factorial o para los que el uso de un producto no factorial sea una posibilidad, O
2. Mujeres de cualquier edad, con estado de portador de hemofilia A o B congénita confirmado con análisis mutacional genético y cualquier nivel de factor.

Criterios de exclusión

1. Presencia de cualquier trastorno hemorrágico conocido distinto de la hemofilia congénita A o B
2. Presencia de hemofilia concurrente y un segundo defecto hemostático (no se excluye el factor de von Willebrand bajo (FvW) sin diagnóstico de EVW)
3. Incapaz o no dispuesto a cumplir con el protocolo del grupo del estudio.

Módulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®)

Criterios de inclusión:

1. Ha proporcionado el consentimiento por escrito firmado para el módulo nonacog beta pegol (Rebinyn®) antes de cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Participantes varones, a cualquier edad con hemofilia B, sin tratamiento previo o mínimamente expuestos (hasta 3 DE) al tratamiento con nonacog beta pegol en el momento de la inscripción en el estudio. Pueden permitirse dosis adicionales según la aprobación del IP de ATHN Transcends.
3. La decisión de iniciar un tratamiento profiláctico continuo con nonacog beta pegol disponible comercialmente ha sido tomada por el/los participante(s)/representante(s) legal(es) autorizados (RL)) y el médico responsable del tratamiento antes e independientemente de la decisión de incluir al participante en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Participación previa en este estudio. La participación se define como haber dado su consentimiento informado en este estudio.
2. Incapacidad mental, falta de voluntad o barreras lingüísticas que impidan una comprensión o cooperación adecuadas, incluido un diagnóstico o sospecha de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno del espectro autista (TEA) según el criterio del investigador principal.
3. Hipersensibilidad conocida o sospechada a nonacog beta pegol o productos relacionados.
4. Sospecha clínica o presencia de inhibidor del FIX en el momento de la inclusión.
5. Incapacidad o falta de disposición para someterse a una evaluación neurológica/antecedentes de desarrollo estructurados.

Módulo de emizumab (Hemlibra®)

Criterios de inclusión:

1. Participante tratado actualmente con emicizumab (Hemlibra®)
2. Actualmente inscrito en el grupo de historia natural de la hemofilia de ATHN Transcends

Criterios de exclusión:

1. Incapaz o no dispuesto a cumplir con el protocolo

Módulo de tensión

Criterios de inclusión:

1. Hemofilia A o B congénita de cualquier gravedad con o sin inhibidores que reciben un tratamiento actual, un producto no factorial o para los que es posible el uso de un producto no factorial
2. Edad de 18 años o más
3. Inglés

Criterios de exclusión:

1. Presencia de cualquier trastorno hemorrágico conocido distinto de la hemofilia congénita A o B;
2. Presencia de hemofilia concurrente y un segundo defecto hemostático (no se excluye el factor de von Willebrand (FvW) bajo sin diagnóstico de EVW); y
3. Incapaz o no dispuesto a cumplir con el protocolo del grupo del estudio

Grupo de resultados de la terapia génica para la hemofilia

Criterios de inclusión

1. Hemofilia A o B de cualquier intensidad con o sin inhibidores que hayan recibido o recibirán un producto de transferencia génica para la hemofilia en los próximos 6 meses.
2. A partir de los 18 años de edad.
3. Capaz de dar su consentimiento informado.

Criterios de exclusión Ninguno

Módulo de etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

Criterios de inclusión:

Cohorte de etranacogén dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Edad de 18 años o más
2. Tratamiento con etranacogene dezaparvovec comercial (HEMGENIX®)
3. Haber proporcionado el consentimiento informado por escrito firmado en los 3 meses anteriores o en los 6 meses posteriores al tratamiento con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®), o en los 6 meses posteriores al inicio del estudio en el centro de tratamiento.

Cohorte de profilaxis del FIX

1. Edad de 18 años o más
2. Tratamiento profiláctico con FIX
3. Ha proporcionado el consentimiento por escrito firmado en cualquier momento para el estudio ATHN Transcends

Criterios de exclusión, ambas cohortes:

1. Haber sido tratado con etranacogene dezaparvovec en un ensayo clínico antes de su comercialización. Estos pacientes siguen siendo aptos para la inscripción en el grupo de resultados de la terapia génica, y sus datos pueden recogerse para un análisis independiente.

Grupo de trastornos plaquetarios congénitos

Criterios de inclusión

1. Defecto de adhesión plaquetaria

   1. Síndrome de Bernard Soulier (receptor GPIb-IX-V defectuoso, deterioro de la adhesión al FvW)
   2. Síndrome velocardiofacial/síndrome de DiGeorge (receptor GPIb-IX-V defectuoso)
   3. EVW de tipo plaquetario (GPIb-IX-V defectuoso, ganancia de interacción funcional entre vWF-GP1bα)

2. Defecto de agregación plaquetaria

   1. Trombastenia de Glanzmann (integrina αIIbβ3 defectuosa (GPIIb/IIIa)
   2. Defecto de agregación plaquetaria, NOS

3. Defectos del receptor agonista

   1. Epinefrina
   2. ADP
   3. Colágeno
   4. Tromboxano A2

4. Defectos de señalización plaquetaria

   1. Deficiencia de ciclooxigenasa (mutación de PTGS1)
   2. Deficiencia de fosfolipasa A2
   3. Deficiencia de tromboxano sintasa (mutación TBXAS1)
   4. Defecto de activación de la proteína G (mutaciónGNAS)
   5. Síndrome de Scott (defecto en la translocación de fosfatidil serina)

5. Trastornos de los gránulos plaquetarios

   1. Trastorno denso del grupo de almacenamiento de gránulos

      • Síndrome de Hermansky Pudlak
      • Síndrome de Chediak Higashi
      • Síndrome de Griscelli

   2. Trastorno del grupo de almacenamiento de gránulos alfa

      • Síndrome de plaquetas grises
      • Síndrome de artrocriposis-disfunción renal-colestasis (ARC)
      • Trastorno plaquetario de Quebec
      • Síndrome de París-Trousseau
   3. Deficiencia combinada de gránulos alfa delta

6. Defectos de la estructura citoesquelética plaquetaria

   1. Síndrome de Wiskott Aldrich

   2. Trastornos asociados a MYH9 (cadena pesada de la miosina)

      • Puede síndrome de Hegglin
      • Síndrome de Fechtner
      • Síndrome de Sebastián
      • Síndrome de Epstein

   3. Otras mutaciones

      • Mutaciones de FLNA (Filamina)
      • DIAPH1 (actina y microtúbulos)
      • ACTN1 (alfa actinina)
      • TPM4 (tropomiosina)
      • TUBB1 (tubulina beta)

7. Otras trombocitopenias congénitas

   1. Trastornos plaquetarios familiares y predisposición a la LMA (RUNX1)
   2. Trombocitopenia relacionada con diseritropoyesis (GATA1)
   3. Trombocitopenia amegacariocítica congénita (MPL)

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico de enfermedad de von Willebrand (cumple la definición de EVW o FvW bajo según las directrices internacionales más recientes)
2. Diagnóstico de hemofilia A o hemofilia B (factor VIII o IX ≤40 %)

Módulo de trombastenia de Glanzmann (GT)

Criterios de inclusión

1. El participante ha firmado el formulario de consentimiento/asentimiento informado
2. El participante tiene GT confirmado por citometría de flujo o agregometría o genética
3. El participante está dispuesto a realizar los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento diario de las hemorragias durante 3 meses y más si se solicita
4. Participantes de 2 años o más en el momento del consentimiento

Criterios de exclusión Ninguno