Asociación de isatuximab más pomalidomida y dexametasona para pacientes con amiloidosis AL que no se encuentra en RPMB o mejor después de cualquier tratamiento previo

Este estudio en fase II sirve para evaluar la eficacia de isatuximab más pomalidomida y dexametasona (IPd) en pacientes con amiloidosis AL que no se encuentran en RPMB o que no han recibido mejor tratamiento previo. Se inscribirán 46 pacientes (34 en Francia y 12 en Australia) en 15 centros (11 en Francia y 4 en Australia).

La amiloidosis AL sistémica es una enfermedad rara causada por el depósito de cadenas ligeras libres de inmunoglobulinas (CLL) monoclonales mal plegadas en diversos tejidos y órganos. Por lo general, se asocia a una discrasia clonal de células plasmáticas con una carga tumoral baja. El tratamiento de la amiloidosis AL se basa principalmente en la quimioterapia dirigida a suprimir el clon de células plasmáticas subyacente que secreta la CLL monoclonal.

Las respuestas orgánicas y la supervivencia se ven muy influidas por el grado de respuesta hematológica evaluado por la disminución de la CLL sérica, que ha sido el criterio de valoración principal en ensayos recientes sobre amiloidosis AL. El objetivo del tratamiento es alcanzar al menos una respuesta parcial muy buena (RPMB), definida como una diferencia entre la CLL afectada y la normal por debajo de 40 mg/l.

En los últimos 5 años, los anticuerpos monoclonales (AcM) como daratumumab e isatuximab (AcM anti-CD38) han surgido como tratamientos dirigidos innovadores para pacientes con mieloma múltiple (MM).

El CD38 es una glucoproteína transmembrana de tipo II que funciona tanto como receptor transductor de señales como como ectoenzima multifuncional. La expresión de CD38 aumenta en las células plasmáticas de MM y amiloidosis AL.

Daratumumab (DARA) es un AcM humano IgG 1k que recibió la aprobación inicial como monoterapia en pacientes con MMRR muy pretratado y que eran resistentes a los inhibidores del proteasoma (IP) y a los fármacos inmunomoduladores (IMiD®). Desde entonces, DARA ha sido aprobado en combinación con lenalidomida/dexametasona1,2 y bortezomib/dexametasona3,4 para el tratamiento de primera línea y de pacientes con MM recidivante/resistente (RR).

El IFM y otros grupos demostraron previamente que DARA en monoterapia es seguro y eficaz en pacientes con amiloidosis AL recidivante5. Nuestro estudio prospectivo de fase II mostró que aproximadamente entre el 70 y el 80 % de los pacientes tienen una respuesta, pero solo alrededor del 50 % alcanzaron una RPMB.

La actividad de DARA podría aumentar con IMiD®, ya que se ha demostrado que el tratamiento de células plasmáticas con IMiD®, como pomalidomida o lenalidomida, aumenta la expresión de los niveles de CD38 en la superficie de estas células.

En la amiloidosis AL, los grupos italiano y británico demostraron que la pomalidomida es muy eficaz y mejor tolerada que la lenalidomida, especialmente en pacientes con insuficiencia renal6,7. La dosis de pomalidomida (4 mg) fue similar a la dosis utilizada en el MM.

Por tanto, la combinación de un AcM anti-CD38 con pomalidomida podría ser una pauta atractiva para los pacientes con amiloidosis AL recidivante.

Isatuximab (ISA) es otro AcM IgG1 κ que se une selectivamente a un epítopo único en el receptor CD38 humano y tiene actividad anticélulas plasmáticas a través de múltiples mecanismos de acción. En un estudio previo en fase Ib, alrededor del 65 % de los pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento alcanzaron una respuesta global con una combinación de isatuximab con pomalidomida y dexametasona en dosis bajas.

La adición de isatuximab a pomalidomida-dexametasona se utilizó en un gran estudio de fase III en RRMM8. El perfil de seguridad también fue favorable, y estos resultados concedieron la aprobación de la combinación de ISA más pomalidomida (4 mg) y dexametasona en estos pacientes.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18
2. Diagnóstico histológico de amiloidosis AL;
3. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea con un agente alquilante y/o un IP, y dexametasona y no estar en RPMB (o mejor) en el momento de la inclusión (se pueden incluir pacientes que no alcanzaron la RPMB antes, o pacientes en RPMB o mejor antes pero con una recidiva hematológica en el momento de la inclusión);
4. Enfermedad hematológica medible: diferencia entre CLL afectadas y no afectadas >50 mg/l con una relación k/l anómala;
5. Afectación orgánica sintomática (corazón, riñón, hígado/tubo GI, sistema nervioso periférico) (véase el Apéndice 1);
6. Periodo de reposo farmacológico de al menos 4 semanas desde el tratamiento antitumoral previo o cualquier tratamiento en investigación o 5 semividas de anticuerpos previos, lo que sea más largo.

7. Función adecuada de la médula ósea antes de la primera toma del fármaco (D1C1), sin transfusión ni apoyo con factor de crecimiento en los 5 días anteriores a la primera toma del fármaco, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm3,
   • Plaquetas ≥75 000/mm3,
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dl,

8. Función orgánica adecuada definida como:

   • ASAT o ALAT en suero ≤3,0 X límite superior del intervalo normal (LSN),
   • Nivel de bilirrubina total en suero < 1,5 x LSN, a menos que sea para sujetos con síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina directa debe ser entonces ≤ 2,0 x LSN.
9. Estado ECOG ≤2

10. Los participantes varones deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el periodo de intervención y durante al menos 5 meses después de la última dosis de IsaPd y abstenerse de donar esperma durante este periodo.

    • Las participantes son aptas para participar si no están embarazadas, no amamantar, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (MEF), O una MEF que debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml en los 10-14 días anteriores y de nuevo en las 24 horas anteriores al inicio del medicamento del estudio y antes de cada ciclo del tratamiento del estudio y debe comprometerse a mantener la abstinencia de relaciones heterosexuales o a aplicar un método anticonceptivo altamente eficaz 4 semanas antes del inicio del tratamiento. durante el periodo de intervención y durante al menos 5 meses después del tratamiento con IsaPd,
    • Pacientes posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o que sean quirúrgicamente estériles, o si están en edad fértil, acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o acepten abstenerse completamente de mantener relaciones sexuales (la prueba de embarazo en suero debe realizarse a todas las mujeres en edad fértil al inicio de cada ciclo durante el estudio. Además, se puede realizar una prueba de embarazo en cualquier momento durante el estudio, a discreción del investigador, si una paciente se salta un periodo o tiene sangrado menstrual inusual).
11. Debe otorgarse el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, entendiendo que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de amiloidosis no AL
2. Amiloidosis AL con afectación aislada de tejidos blandos
3. Células plasmáticas de médula ósea >30 % y mieloma múltiple clínicamente sintomático con lesiones óseas líticas
4. NT-proBNP > 8500 ng/l y hs-troponina I > 100 ng/l o hs-troponina T > 50 ng/l (pacientes en estadio IIIb cardíaco)
5. Arritmias ventriculares repetitivas en el ECG Holter de 24 h a pesar de taquicardia ventricular sostenida con tratamiento antiarrítmico, fibrilación ventricular abortada, disfunción ganglionar auriculoventricular o ganglionar sinoauricular sin marcapasos
6. Fibrilación auricular crónica con frecuencia cardíaca no controlada
7. Disfunción cardíaca significativa; infarto de miocardio en los 12 meses anteriores; angina de pecho inestable mal controlada
8. Enfermedad valvular no corregida no relacionada con la miocardiopatía amiloide AL
9. Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia >550 ms sin marcapasos,
10. En diálisis
11. Toxicidad en curso (excluyendo la alopecia y las enumeradas en los criterios de aptitud) de cualquier tratamiento previo >G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Presión arterial sistólica en decúbito supino <90 mmHg, o hipotensión ortostática sintomática, definida como una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie <80 mmHg a pesar del tratamiento médico (es decir, midodrina, fludrocortisonas) en ausencia de depleción de volumen
13. Tratamiento anti-CD38 previo o tratamiento con pomalidomida (si es resistente a pomalidomida)
14. Hipersensibilidad a IMiD®, definida como cualquier reacción de hipersensibilidad que provoque la interrupción de IMiD® en los 2 primeros ciclos o toxicidad, que cumpla la definición de intolerancia
15. Hipersensibilidad o antecedentes de intolerancia a esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearilfumarato de sodio, histidina (como base y sal de clorhidrato), clorhidrato de arginina, polisorbato 80, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes del tratamiento del estudio que no sean susceptibles a la premedicación con esteroides y bloqueadores H2 o que prohíban el tratamiento posterior con estos fármacos.
16. Antecedentes de neoplasia maligna (distinta de la amiloidosis AL) en los 3 años anteriores a la fecha de inclusión (excepciones: carcinomas de células escamosas y basales de la piel, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, u otra lesión no invasiva que, en opinión del investigador, con el consentimiento del supervisor médico del promotor, se considere curada con un riesgo mínimo de recurrencia en los 3 años siguientes)
17. Cualquier afección médica no controlada clínicamente significativa que, en opinión del investigador, expondría al paciente a un riesgo excesivo o podría interferir en el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
18. Infección sistémica activa e infecciones graves que requieren tratamiento con una administración parenteral de antibióticos
19. Haber recibido cualquier fármaco en investigación en los 14 días o 5 semividas del fármaco en investigación antes del inicio de la intervención del estudio, lo que sea más largo. En caso de enfermedad muy agresiva (es decir, leucemia aguda), el retraso podría acortarse tras el acuerdo entre el promotor y el investigador, en ausencia de toxicidades residuales del tratamiento previo

20. Positivo conocido para VIH o hepatitis A, B o C activa:

    • Infección por VHB no controlada o activa: pacientes con resultado positivo para HBsAg y/o ADN del VHB

    Cabe destacar:

    El paciente puede ser apto si es positivo para IgG anti-HBc (con o sin anti-HBs positivo), pero el HBsAg y el ADN del VHB son negativos.

    • Si el tratamiento anti-VHB en relación con una infección previa se inició antes del inicio del PEI, el tratamiento anti-VHB y la monitorización deben continuar durante todo el periodo de tratamiento del estudio.

    Un especialista evaluará a los pacientes con HBsAg negativo y ADN del VHB positivo observados durante el periodo de selección para el inicio del tratamiento antiviral: se podría proponer el tratamiento del estudio si el ADN del VHB se vuelve negativo y se siguen cumpliendo todos los demás criterios del estudio.

    • Infección activa por VHC: ARN del VHC positivo y anti-VHC negativo.

    Cabe destacar:

    Los pacientes con tratamiento antivírico para el VHC que comenzaron antes del inicio del PEI y que dieron positivo para anticuerpos contra el VHC son aptos. El tratamiento antiviral para el VHC debe continuar durante todo el periodo de tratamiento hasta la seroconversión.

    Son aptos los pacientes con resultado positivo para anti-VHC y ARN del VHC indetectable sin tratamiento antiviral para el VHC

21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia