Estudio para evaluar el efecto a largo plazo de dupilumab en la prevención del deterioro de la función pulmonar en pacientes adultos con asma de moderada a grave no controlada

Este es un estudio intervencionista, aleatorizado, de grupos paralelos, de fase IIIb/IV, doble ciego y de 2 grupos para evaluar el efecto de dupilumab en comparación con el tratamiento estándar en la prevención o ralentización de la tasa de deterioro de la función pulmonar en pacientes adultos con asma de moderada a grave no controlada.

La duración estimada es de 4 ± 1 semanas de selección y periodo de preinclusión, seguido de un periodo de tratamiento doble ciego de 3 años. Habrá un periodo de seguimiento postratamiento (SEG) de hasta 12 semanas.

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener al menos 18 años de edad (o la edad legal del consentimiento en la jurisdicción en la que se está llevando a cabo el estudio) inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Pacientes con diagnóstico médico de asma (según la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) 2021) durante ≥12 meses
• Tratamiento con dosis medias a altas de corticoesteroides inhalados (CEI) en combinación con un segundo medicamento de control (p. ej., agonistas del receptor adrenérgico beta-2 de acción prolongada (ABAP), antagonistas del receptor de leucotrienos (ARLT) con una dosis estable ≥1 mes antes de la visita 1. Los pacientes que requieran un tercer medicamento de control para su asma se considerarán aptos para este estudio, y también deben recibir una dosis estable ≥1 mes antes de la visita 1. Los pacientes que requieran un controlador adicional como cuarto controlador (Montelukast) para otra enfermedad concomitante de tipo 2, como la rinitis alérgica, se considerarán aptos para este estudio y deben recibir una dosis estable durante ≥1 mes antes de la visita 1.
• Volumen espiratorio forzado (VEF1) prebroncodilatador ≤80 % del valor normal previsto para adultos en las visitas 1 y 2, antes de la aleatorización
• Puntuación ≥1,5 en la versión de 5 preguntas del cuestionario de control del asma (Asthma Control Questionnaire 5-question version, ACQ-5) en las visitas 1 y 2, antes de la aleatorización.

• Obstrucción variable del flujo de aire documentada por uno o más de los siguientes (debe cumplirse al menos 1):

  i) Prueba de reversibilidad positiva: mejora ≥12 % y 200 ml en el FEV1 después de la administración de SABA antes de la aleatorización, o documentada en los 24 meses anteriores a la visita 1. O, ii) Prueba de provocación bronquial positiva: descenso del FEV1 ≥20 % con dosis estándar de metacolina, o ≥15 % con hiperventilación estandarizada, solución salina hipertónica o provocación con manitol antes de la aleatorización o documentado en los 24 meses anteriores a la visita 1 O, iii) Variabilidad media del flujo diurno máximo diario >10 % durante un periodo de 2 semanas, documentado en los últimos 24 meses antes de la visita 1 de selección. O, iv) Variabilidad del flujo de aire en el FEV1 clínico >12 % y 200 ml entre visitas fuera de las infecciones respiratorias, documentada en los últimos 24 meses antes de la visita 1 de selección. OR v) El FEV1 aumenta en más del 12 % y 200mL con respecto al inicio después de 4 semanas de tratamiento antiinflamatorio.

• Prueba de reversibilidad: se pueden realizar tres intentos durante el periodo de selección hasta la visita inicial para cumplir los criterios de cualificación de reversibilidad. Esto solo es necesario si no se ha realizado la reversibilidad u otra evidencia de los criterios de aptitud de limitación del flujo de aire espiratorio en los 24 meses anteriores a la visita 1.
• FeNO ≥35 ppb en la visita 2, antes de la aleatorización.

• Antecedentes de ≥1 exacerbación(es) grave en el año anterior a la Visit1, definida como un deterioro del asma que requiera:

  i) Uso de corticoesteroides sistémicos durante ≥3 días; o ii) Hospitalización o visita al servicio de urgencias debido al asma, que requiera corticoesteroides sistémicos.

Criterios de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Antecedentes o evidencia clínica de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluido el síndrome de superposición de asma-EPOC (ACOS) o cualquier otra enfermedad pulmonar significativa (p. ej., enfisema, fibrosis pulmonar, sarcoidosis, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, bronquiectasia, síndrome de Churg-Strauss).
• Exacerbación grave del asma que requirió tratamiento con corticoesteroides sistémicos (CES) en el último mes antes de la visita 1 o durante el periodo de selección.
• Broncoespasmo agudo actual o estado asmático.
• Enfermedad pulmonar (distinta del asma) o sistémica diagnosticada asociada a recuentos elevados de eosinófilos periféricos.
• Enfermedad(es) concomitantes graves que, a juicio del investigador, afectarían negativamente a la participación del participante en el estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, participantes con esperanza de vida corta, diabetes no controlada, afecciones cardiovasculares, afecciones renales graves (p. ej., participantes en diálisis) u otras enfermedades endocrinológicas, gastrointestinales, metabólicas, pulmonares, psiquiátricas o linfáticas graves. La justificación específica para los participantes excluidos en virtud de este criterio se anotará en los documentos del estudio (notas de la historia clínica, cuadernos de recogida de datos [CRD], etc.).
• Los pacientes con tuberculosis (TB) activa o infección micobacteriana no tuberculosa, o antecedentes de TB tratada de forma incompleta, serán excluidos del estudio a menos que un especialista haya documentado bien que el participante ha sido tratado adecuadamente y ahora puede iniciar el tratamiento con un agente biológico, a juicio médico del investigador y/o del especialista en enfermedades infecciosas. Las pruebas de tuberculosis se realizarán país por país, de acuerdo con las directrices locales si así lo exigen las autoridades reguladoras o los comités de ética, o si el investigador sospecha TB
• Inmunodeficiencia conocida o sospechada, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis y aspergilosis) a pesar de la resolución de la infección, o infecciones recurrentes de frecuencia anómala o duración prolongada que sugieran un estado inmunodeprimido, según el criterio del investigador.
• Neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la visita 1 (visita de selección), excepto carcinoma de cuello uterino in situ completamente tratado y carcinoma de células escamosas o basocelulares de la piel no metastásico completamente tratado y resuelto.
• Infección crónica o aguda activa que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales, antifúngicos o que reciba solo tratamiento sintomático (p. ej., gripe o COVID-19) en las 2 semanas anteriores a la visita de selección (visita 1) o durante el periodo de selección.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o serología positiva para VIH 1/2 en la visita 1 (visita de selección).
• Diagnóstico, sospecha o alto riesgo de infección endoparasitaria y/o uso de fármacos antiparasitarios en las 2 semanas anteriores a la visita 1 (visita de selección) o durante el periodo de selección y preinclusión
• Fumador actual (cigarrillos o cigarrillos electrónicos) o abandono del tabaquismo en los 6 meses anteriores a la visita 1.
• Fumador previo con antecedentes de tabaquismo >10 paquetes-año.
• Antecedentes de hipersensibilidad sistémica o anafilaxia a dupilumab o a cualquier otro tratamiento biológico, incluido cualquier excipiente.
• Cualquier tratamiento biológico (incluidos los tratamientos experimentales y dupilumab) o cualquier otro therapy/immunosuppressant/immunomodulators en las 4 semanas anteriores a la V1 o 5 semividas, lo que sea más largo.
• Tratamiento con una vacuna viva (atenuada) en las 4 semanas anteriores a la visita 1 (visita de selección) o durante el periodo de selección.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un paciente en un ensayo clínico.