Primer estudio en el ser humano, de aumento escalonado y expansión de la dosis de SAR445877 en participantes adultos con tumores sólidos avanzados

Se trata de un estudio en fase I/II, abierto y de múltiples cohortes para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de SAR445877 en monoterapia o en combinación con otros tratamientos antineoplásicos para participantes de al menos 18 años de edad con tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos.

El estudio constará de 2 partes:

Parte 1 de aumento escalonado de la dosis: para encontrar la(s) dosis terapéutica(s) de SAR445877 en monoterapia administrada cada 2 semanas (c2s) o semanalmente (cs) y en combinación con otros tratamientos antineoplásicos cuando proceda.

Ampliación de la dosis multicohorte/optimización de la dosis Parte 2: para la evaluación de la seguridad y la eficacia preliminar de SAR445877 en monoterapia y en combinación con cetuximab o con aCTLA4 de próxima generación (ADG126) o con bevacizumab. Se probarán 2 dosis recomendadas para la ampliación/optimización de SAR445877 identificadas en la parte 1 de aumento escalonado de la dosis en diferentes indicaciones en monoterapia y en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, según proceda.

Aproximadamente 542 participantes estarán expuestos a la intervención del estudio:

• aproximadamente 123 participantes en la parte 1,
• hasta 410 participantes en la parte de ampliación/optimización de la dosis (parte 2)
• y hasta 9 participantes en la cohorte F de Japón.

La duración del estudio para un participante incluirá:

• Periodo de selección: hasta 28 días
• Periodo de tratamiento: los participantes inscritos y expuestos recibirán tratamiento continuo hasta la progresión de la enfermedad (PE), la aparición de un AA inaceptable, la retirada del consentimiento o hasta que se cumplan otros criterios de interrupción permanente descritos en el protocolo.

La visita de fin del tratamiento (FdT) tendrá lugar 30 días ±7 días después de la última administración del PEI o antes del inicio de un tratamiento posterior, lo que ocurra primero.

El periodo de seguimiento tendrá lugar hasta la progresión de la enfermedad, el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico, la muerte o la retirada del consentimiento del participante, lo que ocurra primero.

Criterios de inclusión:

1. Parte 1A de aumento escalonado de la dosis y cohorte F de Japón

   • Participantes con tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos para los que, a juicio del investigador, no se dispone de ningún tratamiento alternativo estándar o no es lo mejor para el participante

2. Parte 1B de aumento escalonado de la dosis

   • Participantes con melanoma irresecable o metastásico en estadio avanzado, CPNM, carcinoma de células renales (CCR), CHC, cáncer colorrectal (IMS-H/dREE), mesotelioma pleural maligno o carcinoma epidermoide esofágico (CEE). y para quienes, a juicio del investigador, no se dispone de ningún tratamiento alternativo estándar o no es lo mejor para el participante.

3. Parte 1C de aumento escalonado de la dosis

   • Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer colorrectal avanzado irresecable o metastásico
   • Los participantes con cáncer colorrectal con mutación de RAS y BRAF son aptos para la inscripción.

4. Ampliación/optimización de la dosis Parte 2

   Diagnóstico de cáncer:

   • Participantes de las cohortes A1 y A2 (parte 2A): diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico
   • Participantes de la cohorte B (parte 2A): diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado irresecable o metastásico, o clínicamente según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) en participantes cirróticos (los participantes sin cirrosis deben haber tenido confirmación histológica del diagnóstico)

   • Participantes de las cohortes C1 y C2 (parte 2A):

     • Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer gástrico (CG) avanzado irresecable o metastásico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) de tipo 2 y 3 de Siewert
     • Enfermedad con cualquier puntuación CPS. No es necesario determinar el CPS en el laboratorio local
     • Los participantes deben tener un estado de IMS (inestabilidad microsatelital metastásica) o RMM (reparación de errores de emparejamiento) conocido o determinado localmente y deben tener enfermedad no IMS-A o RMM competente (RMMp) para ser aptos.
     • Los participantes con estado de HER2/neu desconocido deben tener su estado de HER2/neu determinado localmente. Los participantes con HER2/neu negativo son aptos. Los participantes con tumores positivos para HER2/neu deben tener documentación de progresión de la enfermedad durante el tratamiento que contenga un tratamiento dirigido a HER2 aprobado para ser aptos.
   • Participantes de las cohortes E1 y E2 de la parte 2A, la cohorte E3 de la parte 2B y las cohortes H1 y H2 de la parte 2D: diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer colorrectal avanzado irresecable o metastásico.
   • Participantes en las cohortes E1 y E2 de la parte 2A y en la cohorte E3 de la parte 2B Estado de IMS:

   Los participantes deben tener el estado de IMS conocido o determinado localmente y deben tener enfermedad que no sea IMS-A para ser aptos.

   • Participantes en las 2A cohortes E1, E2, E3 de la parte 2B y H1 y H2 de la parte 2D: los participantes con cáncer colorrectal con mutación de RAS y BRAF son aptos para la inscripción.
   • Cohortes G1, G2 y G3 de la parte 2C: participantes con melanoma irresecable localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente

5. Tratamiento antineoplásico previo (solo para la parte 2 de ampliación/optimización de la dosis)

   • Participantes de las cohortes A1 y A2: los participantes deben haber recibido al menos 1 tratamiento sistémico para el contexto metastásico y no deben ser susceptibles al SOC disponible.
   • Participantes de la cohorte B: participantes que han recibido al menos 1 tratamiento antineoplásico previo, incluida una pauta que contiene anti-PD1/PD-L1, y para los que han progresado después de una resistencia primaria o secundaria a un anti-PD1/PD-L1.
   • Participantes de las cohortes C1 y C2: los participantes deben haber fracasado o haber sufrido una recidiva después de al menos 1 línea de tratamiento anterior que pueda incluir o no un tratamiento basado en anti-PD1/PD-L1, dependiendo del tratamiento estándar local.
   • Participantes de la cohorte D: los participantes deben haber recibido al menos 1 tratamiento sistémico para su entorno avanzado/metastásico y no deben ser susceptibles al SOC disponible.
   • Los participantes de las cohortes E1 y E2 de la parte 2A y las cohortes H1 y H2 de la parte 2D deben haber fracasado o haber sufrido una recidiva con al menos 2 pautas anteriores.
   • Los participantes de la cohorte E3 deben haber fracasado o haber sufrido una recidiva con al menos 1 pauta anterior. Los participantes que hayan recibido cetuximab u otro tratamiento anti-EGFR como parte de su línea de tratamiento anterior son aptos.
   • Cohortes G1, G2 y G3 de la parte 2C: los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de tratamiento para el melanoma avanzado/metastásico y/o no tienen ninguna opción de tratamiento estándar (TE) o declinan o son intolerantes al tratamiento estándar.

Enfermedad medible:

• Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1

Parte 1C y parte 2D: Función de coagulación adecuada para todos los participantes. En el caso de los participantes que reciban tratamiento anticoagulante (excepto los antiagregados plaquetarios), deben confirmarse los niveles terapéuticos adecuados de INR.

Capaz de dar el consentimiento informado firmado.

Criterios de exclusión:

• Estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥2
• Esperanza de vida prevista ≤3 meses
• Para los participantes con CHC- Cohorte B (Parte 2): puntuación hepática de clase B o C de Child Pugh. Se permiten participantes con puntuación de clase B-7 de Child Pugh para la parte 1.
• Diagnóstico de otras neoplasias malignas, ya sea que progresen o requieran tratamientos activos, en los 2 años anteriores a la inscripción
• Metástasis cerebrales activas conocidas o metástasis leptomeníngeas
• Antecedentes de AA mediados por el sistema inmunitario (o relacionados con el sistema inmunitario) relacionados con el tratamiento de agentes inmunomoduladores (incluidos, entre otros, agentes anti-PD1/PD-L1 y anticuerpos monoclonales de proteína 4 asociados a linfocitos T anticitotóxicos) que provocaron la interrupción permanente del agente, o que fueron de grado 4 de intensidad o no se han resuelto a grado ≤1
• Tener cualquier afección que requiera tratamiento con corticoesteroides continuo/en curso (>10 mg de prednisona/día o un antiinflamatorio equivalente) en la semana anterior a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Cualquier enfermedad cardíaca (incluidas las valvulares) o vascular (trastornos tromboembólicos) clínicamente significativa, en los 6 meses anteriores a la primera administración del PEI
• Indicios en curso o recientes (en los 2 años anteriores) de enfermedad autoinmunitaria significativa que requirió tratamiento con inmunodepresores sistémicos, lo que puede sugerir riesgo de acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario
• Tener antecedentes conocidos o cualquier indicio de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa en los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trasplante de órganos que requiere tratamiento inmunosupresor
• Infección no controlada o activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis B o hepatitis C, o diagnóstico de inmunodeficiencia

NOTA: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para una posible participación en un ensayo clínico.