Estudio para evaluar los efectos y la seguridad de riliprubart en personas con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) para la que los tratamientos habituales no funcionan

El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de riliprubart en comparación con placebo en adultos con PDIC cuya enfermedad no responde a los tratamientos disponibles. La duración del estudio será de un máximo de 25 meses (unos 2 años).

Criterios de inclusión:

Los participantes son aptos para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:

-El participante debe tener PDIC o posibles criterios de PDIC, según las directrices de la CIDP del grupo de trabajo de la Academia Europea de Neurología (EAN)/Sociedad de Nervios Periféricos (PNS), segunda revisión (2021).

• El participante debe tener PDIC típica o una de las dos variantes siguientes de PDIC: PDIC motora (incluida la predominantemente motora), PDIC multifocal (también conocida como síndrome de Lewis Sumner). El diagnóstico debe ser confirmado por el comité de adjudicación.

• El participante debe ser resistente al tratamiento con inmunoglobulinas o corticoesteroides, según se define a continuación.

  • Subgrupo resistente a inmunoglobulinas: indicios históricos de fracaso o respuesta inadecuada al tratamiento con inmunoglobulinas antes de la selección, definida como ausencia de mejora clínicamente significativa o puntuación INCAT persistente ≥2 después de un mínimo de:

    • Una dosis de IgIV de 2 g/kg, seguida de una segunda dosis de 2 g/kg o dos dosis de 1 g/kg, con una separación de aproximadamente 3 semanas entre dosis (cada dosis puede dividirse en 2 a 5 días), según lo indicado en las directrices de EAN/PNS de 2021 O
    • Tratamiento de mantenimiento con LME con al menos 0,2 g/kg semanalmente durante 5 semanas
  • Subgrupo resistente a los corticoesteroides:

Indicios históricos de fracaso o respuesta inadecuada al tratamiento con corticoesteroides antes de la selección, definida como ausencia de mejora clínicamente significativa o puntuación INCAT persistente ≥2 después de un mínimo de 12 semanas de tratamiento con corticoesteroides. La pauta de corticoesteroides puede ser prednisona/prednisolona oral diaria, al menos 60 mg, equivalente a metilprednisolona 48 mg, con una reducción gradual de 6 a 8 meses, o pautas alternativas, p. ej., tratamiento con corticoesteroides en dosis altas pulsadas (40 mg/día de dexametasona oral o 500 mg/día de metilprednisolona i.v., cada uno al día durante 4 días al mes durante 6 meses), según lo indicado en las directrices de EAN/PNS de 2021. Una mejora clínicamente significativa se define como una o más de las siguientes:

• Una disminución ≥1 punto en la puntuación de discapacidad INCAT ajustada
• Un aumento en la puntuación del centil IRODS ≥4 puntos
• Un aumento en la puntuación de la suma de MRC ≥3 puntos
• Una mejora en la fuerza de prensión manual de ≥8 kilopascales o

• Mejora equivalente basada en la información de las historias clínicas y a juicio del investigador

  • El participante tiene una puntuación INCAT ajustada de 2 a 9

    --(una puntuación de 2 debe ser exclusivamente del componente de discapacidad de la pierna de INCAT).

  • Cualquier fármaco inmunosupresor permitido (azatioprina, ciclosporina o micofenolato de mofetilo) se ha tomado durante ≥6 meses a una dosis estable durante ≥3 meses antes de la selección
  • El participante puede estar recibiendo dosis bajas de corticoesteroides orales (≤20 mg/día de prednisona [o dosis equivalente para otros corticoesteroides orales]), pero solo si se toma a una dosis estable durante ≥3 meses antes de la selección.
  • El participante debe tener enfermedad activa, definida por una puntuación de actividad de la enfermedad PDIC (CDAS) ≥2 puntos en la selección.
  • El participante debe tener vacunas documentadas contra patógenos bacterianos encapsulados administradas en los 5 años anteriores al día 1 o iniciadas un mínimo de 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Todos los participantes deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante y después del estudio, según sea necesario.

  • El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres que participen en el estudio debe ser coherente con la normativa local relativa a los métodos anticonceptivos para aquellos que participen en estudios clínicos.

    • Los participantes varones son aptos para participar si aceptan lo siguiente durante el periodo de intervención del estudio y durante al menos 55 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio:
• Absténgase de donar o crioconservar esperma MÁS
• Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar mantener la abstinencia O

• Debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos/de barrera como se detalla a continuación:

  ---- Un preservativo masculino y un método anticonceptivo adicional altamente eficaz, tal como se describe en el protocolo.

  -- Una participante de sexo femenino es apta para participar si no está embarazada o en periodo de lactancia y se aplica una de las siguientes condiciones:

• Es una mujer sin capacidad de concebir (MEF) según lo definido por el protocolo O

• Es una mujer en edad fértil (MEF) y acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo <1 % al año), tal como se describe en el Apéndice 10.4 Orientación sobre métodos anticonceptivos y de barrera durante el periodo de intervención del estudio (para ser eficaz antes de iniciar la intervención) y durante al menos 55 semanas después de la última administración de la intervención del estudio y acepta no donar ni crioconservar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante este periodo.

  • Peso corporal en la selección de 35 kg a 154 kg (77 a 340 lb), inclusive

Criterios de exclusión: los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Polineuropatía de otras causas, incluidas, entre otras: neuropatías desmielinizantes hereditarias, neuropatías secundarias a infección o enfermedad sistémica, neuropatía diabética, neuropatías inducidas por fármacos o toxinas, neuropatía motora multifocal, polineuropatía relacionada con gammapatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM), síndrome POEMS y neuropatía radiculoplexus lumbosacra.
• Variantes de PDIC sensorial, PDIC distal y PDIC focal.
• Cualquier otra enfermedad neurológica o sistémica que pueda causar síntomas y signos que interfieran con el tratamiento o las evaluaciones de los resultados
• Diabetes mal controlada (HbA1c >7 %)
• Infecciones graves que requieran hospitalización en los 30 días anteriores a la selección y cualquier infección activa que requiera tratamiento durante la selección o presencia de una afección que pueda predisponer al participante a un mayor riesgo de infección (p. ej., antecedentes médicos como inmunodeficiencia conocida o antecedentes de infecciones recurrentes)
• Diagnóstico clínico de lupus eritematoso sistémico (LES) o antecedentes familiares de LES. En el caso de un participante con un título de anticuerpos antinucleares (ANA) ≥1:160 y un resultado positivo en el ADN antidoble cadena (anti-ADNbc) en la selección, el diagnóstico de LES debe descartarse antes de la inscripción.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o alergia al fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio. Específicamente, antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad a riliprubart o sus componentes o de una reacción alérgica o anafiláctica grave a cualquier anticuerpo monoclonal humanizado o murino.
• Cualquier otro antecedente médico clínicamente significativo o afección médica en curso (según lo determine el investigador en la selección) que pueda afectar a la evaluación del riesgo-beneficio, poner en peligro la seguridad del participante o comprometer la calidad de los datos recopilados en este estudio; o antecedentes o presencia de otra enfermedad concomitante significativa que pudiera afectar negativamente a la participación en este estudio, a juicio del investigador.
• Antecedentes documentados de intento de suicidio en los 6 meses anteriores a la visita de selección, presencia de pensamientos suicidas de categoría 4 o 5 en la CSSRS durante la selección, O si, a juicio del investigador, el participante está en riesgo de un intento de suicidio.
• Evidencia de empeoramiento de la PDIC en las 6 semanas posteriores a una vacunación previa que, en opinión del investigador, constituía una recidiva
• Cirugía mayor reciente o planificada que podría confundir los resultados del ensayo o poner al participante en un riesgo indebido
• El participante ha recibido inmunoglobulinas (IgIV o IgSC) en las 8 semanas anteriores a la selección
• Tratamiento con plasmaféresis en las 8 semanas anteriores a la selección
• Tratamiento previo con riliprubart
• Tratamiento previo con (en cualquier momento) medicamentos altamente inmunosupresores/quimioterapéuticos con efectos sostenidos, p. ej., mitoxantrona, alemtuzumab, cladribina
• Tratamiento previo (en cualquier momento) con irradiación linfoide total o trasplante de médula ósea
• Tratamiento previo con fármacos reductores de linfocitos B como rituximab en los 6 meses anteriores a la administración de riliprubart, o hasta la vuelta de los recuentos de linfocitos B a los niveles normales, lo que sea más largo
• Uso de cualquier inhibidor específico del sistema del complemento (p. ej., eculizumab) en las 12 semanas o 5 veces la semivida del producto, lo que sea más largo, antes de la selección
• Tratamiento en los 6 meses anteriores a la administración de la dosis con medicamentos inmunosupresores/quimioterapia, como ciclofosfamida, metotrexato, tacrolimús, interferón o inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)α. Se permiten ciertos inmunodepresores utilizados habitualmente en la PDIC (azatioprina, ciclosporina o micofenolato de mofetilo), según se indica en el criterio de inclusión.
• Cualquier vacuna recibida en los 28 días anteriores a la administración de la dosis (con pocas excepciones que se confirmarán en la selección)
• Participación en otro ensayo clínico con un fármaco en investigación o recepción de un producto en investigación en las 12 semanas o 5 veces la semivida del producto, lo que sea más largo, antes de la selección
• Cualquier valor analítico de la selección fuera de los límites normales o ECG anómalo que, a juicio del investigador, sea clínicamente significativo en el contexto de este ensayo.

• Resultado positivo de cualquiera de las siguientes pruebas:

  • antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
  • anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc Ab) (a menos que los anticuerpos contra la superficie de la hepatitis B [antiHBs Ab] también sean positivos, lo que indica inmunidad natural)
  • anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (antiVHC)
  • anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (antiVIH1 y antiHIV2)
• Embarazo, definido como un resultado positivo de una prueba de embarazo en orina o suero muy sensible, o lactancia
• Alojamiento en una institución debido a una orden reglamentaria o legal; p. ej., encarcelado o legalmente institucionalizado
• Participante no apto para participar, sea cual sea el motivo, según el criterio del investigador, incluidas afecciones médicas o clínicas, o posible riesgo de incumplimiento de los procedimientos del estudio
• Los participantes son empleados del centro del estudio clínico u otras personas directamente implicadas en la realización del estudio, o un familiar directo de dichas personas.
• Cualquier regulación específica relacionada con el país que impida al participante entrar en el estudio
• Tratamiento con efgartigimod en las 8 semanas anteriores a la selección