Estudio para evaluar la seguridad y la actividad de SAR448501/DR-0201 en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunitarias

Se trata de un estudio en fase I, abierto, de dosis múltiples ascendentes (DMA), con expansión de la dosis a dosis seleccionadas, en pacientes adultos con enfermedades reumáticas autoinmunitarias seleccionadas, incluido lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis reumatoide (AR). El objetivo del estudio es identificar las posibles dosis óptimas evaluando la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (FC), farmacodinámica (FD), inmunogenicidad y respuesta clínica preliminar de SAR448501/DR-0201.

La duración del estudio por participante será de un mínimo de aproximadamente 13 meses, incluido un periodo de selección de hasta 28 días, un periodo de tratamiento de 71 días y un periodo de seguimiento de 42 semanas. Si es necesario, los participantes seguirán acudiendo a visitas después del final del estudio (FdE) cada 4 semanas hasta que los linfocitos B de sangre periférica vuelvan al menos al 80 % del límite inferior de la normalidad (LIN) o del valor inicial del participante.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LES y/o AR. Deben utilizarse los criterios de clasificación del Colegio Estadounidense de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (European League Against Rheumatism, EULAR).
• Anticoncepción durante el periodo de intervención del estudio y durante al menos 140 días después de la última administración de la intervención del estudio: los participantes varones deben aceptar abstenerse de donar o criopreservar esperma y practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos/de barrera. Las participantes deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz para todas las mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en los 7 días anteriores a la primera dosis.

• Específico para el lupus eritematoso sistémico (LES):

  • Puntuación del Index-2000 (SLEDAI-2K) ≥8 en la selección con al menos 4 puntos de características clínicas en la selección.
  • Al menos 1 puntuación de la Evaluación del lupus de las Islas Británicas (BILAG) A o 1 puntuación de BILAG B en la selección
  • AAN positivo (título ≥1:80) según se documenta en los antecedentes médicos del participante
  • Positivo para cualquiera de los siguientes, según se documenta en los antecedentes médicos del participante: anticuerpos anti-ADNbc, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) o anti-Sm
  • Respuesta inadecuada a glucocorticoides sistémicos y a al menos 1 tratamiento distinto de antipalúdicos durante al menos 12 semanas, incluidos: ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo o sus derivados, belimumab, azatioprina, anifrolumab, metotrexato, rituximab, obinutuzumab, ciclosporina, tacrolimús o voclosporina.

• Específico para la artritis reumatoide (AR):

  -- Actividad de la enfermedad de moderada a grave definida por una puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones utilizando proteína C reactiva (DAS28-PCR) >3,2 en la selección.

• Respuesta inadecuada o intolerancia a al menos 2 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME, al menos 1 fármaco biológico [FARMEb] o sintético dirigido [FARMEt]) después de un mínimo de 12 semanas de duración del tratamiento.
• Al menos 6 articulaciones dolorosas a la palpación en la selección.
• Al menos 6 articulaciones inflamadas en la selección.
• Metotrexato (MTX) durante al menos 12 semanas consecutivas y a una dosis estable de ≤25 mg/semana por vía oral o s.c. desde al menos 4 semanas antes de la aleatorización, O, en caso de intolerancia al MTX, FARME convencionales a una dosis estable durante al menos 28 días.
• Si toma MTX, cumple con el tratamiento con ácido fólico 1 mg al día o 5 mg a la semana o más en combinación con MTX.

Criterios de exclusión:

• Manifestación grave de las enfermedades reumáticas autoinmunitarias seleccionadas en estudio que podrían afectar a la seguridad del participante o que probablemente requieran intervenciones que afectarán a la EP del fármaco en investigación.
• Haber recibido corticoesteroides tópicos de potencia superalta (p. ej., propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona) o alta potencia (p. ej., fluocinonida, aceponato de metilprednisolona) en los 28 días anteriores a la selección, haber tenido cambios de dosis en otros corticoesteroides tópicos en los 14 días anteriores al día 1 o haber tenido cambios de dosis en inmunosupresores tópicos no esteroideos en los 28 días anteriores al día 1.
• Haber recibido cambios de dosis de micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de JAK o azatioprina en los 28 días anteriores al día 1.
• Haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos en los 6 meses anteriores al día 1: ciclofosfamida, leflunomida >20 mg/día, abatacept.
• Haber recibido cualquier AcM o inmunomodulador experimental en los 28 días o 5 semividas publicadas antes del día 1, lo que sea más largo.
• Recepción de rituximab u otros fármacos biológicos que reducen los linfocitos B en los 6 meses anteriores al día 1.
• Recepción de rituximab u otros fármacos biológicos que reducen los linfocitos B sin devolver el recuento de CD19 o CD20 por encima del LIN.
• Recepción de alemtuzumab, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, irradiación linfoide total, CAR-T o tratamiento de vacunación de linfocitos T.
• Antecedentes conocidos de una inmunodeficiencia primaria o una afección subyacente, como infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), resultado positivo de infección por VIH, esplenectomía o cualquier afección subyacente que predisponga al participante a la infección.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad o anafilaxia a un tratamiento previo con AcM o inmunoglobulina humana.
• Infección activa o antecedentes de infecciones graves según se define en el protocolo.
• Cirugía en los 28 días anteriores al día 1.
• Parámetros de ECG de 12 derivaciones después de 10 minutos en reposo en decúbito supino NO en los intervalos normales definidos.
• Evidencia de enfermedad concurrente significativa no controlada que podría afectar al cumplimiento del estudio (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
• Diagnóstico o antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores al inicio, con excepción de carcinomas epiteliales basocelulares o escamosos de la piel que se hayan resecado o carcinoma cervical in situ, sin indicios de recurrencia en los 5 años anteriores al inicio.
• Dosis alta de antipalúdico o cambio en la dosis en los 28 días anteriores al día 1.
• Haber recibido corticoesteroides sistémicos >20 mg/día (prednisona o equivalente) o haber tenido cambios en la dosis de corticoesteroides sistémicos en los 28 días anteriores al día 1.
• Enfermedad hepática documentada, incluido el diagnóstico documentado de cirrosis.
• Se excluirá a los participantes con antecedentes de acontecimiento de hipercoagulación o trombosis (como tromboembolia venosa, embolia pulmonar o accidente cerebrovascular), o a los participantes que tengan factores de riesgo de hipercoagulación conocidos (incluido el síndrome antifosfolipídico) o a los participantes que estén recibiendo actualmente anticoagulación.

• Específico para el LES:

  • LES neuropsiquiátrico activo grave o inestable, incluidos, entre otros, convulsiones, psicosis, estado de confusión agudo, mielitis transversa, vasculitis del sistema nervioso central y neuritis óptica en la selección.
  • Diagnóstico confirmado mediante biopsia de nefritis lúpica (cualquier clase) o proteinuria inexplicable (0,5 g de proteína/24 h; o cociente proteína/creatinina en orina >0,5 g/g) en la selección.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.