Eficacia y seguridad de teplizumab en participantes japoneses con diabetes tipo 1 en estadio 2

Se trata de un estudio paralelo en fase II de dos grupos para evaluar la eficacia y la seguridad de la infusión intravenosa (i.v.) de 14 días de tratamiento con teplizumab.

Teplizumab ha sido aprobado por la FDA para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1 (DT1) en estadio 3 en adultos y pacientes pediátricos de 8 años de edad o más con T1D en estadio 2. La pauta posológica de teplizumab en este estudio es coherente con la pauta aprobada por la FDA estadounidense.

Dados los estudios clínicos previos realizados en países occidentales, este diseño es adecuado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica e inmunogenicidad de una pauta de infusión i.v. de 14 días de teplizumab en participantes japoneses con T1D en estadio II de 8 a 34 años de edad.

La duración total del estudio es de aproximadamente 756 días.

Criterios de inclusión:

• Participante japonés de sexo masculino o femenino, de 8 (inclusive) a 34 años (inclusive) de edad, en el momento de firmar el consentimiento informado. Japonés: nacido en Japón o japonés étnico nacido fuera de Japón, y descendiente de 4 abuelos japoneses étnicos que nacieron en Japón.
• Diagnóstico confirmado de T1D en estadio 2 según los siguientes criterios:
• El participante es positivo para 2 o más autoanticuerpos relacionados con la T1D (confirmados por antecedentes médicos escritos y/o obtenidos en la selección del estudio). Los autoanticuerpos que deben confirmarse son anti-GAD (ácido glutámico descarboxilasa), anti-IA2 (antígeno 2 asociado al insulinoma), anti-insulina, anti-ZnT8 (transportador de zinc 8) y/o ICA (anticuerpo de células de islotes).
• La prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO) o la HbA1c en sangre confirman que el participante tiene disglucemia sin hiperglucemia manifiesta.
• El participante debe estar en buen estado de salud (excepto en la etapa 2 T1D) según lo determinado por la evaluación médica, incluidos los antecedentes médicos, la exploración física, las pruebas analíticas y el electrocardiograma (ECG) XE " ECG " \f Abreviatura \t "electrocardiograma".
• El participante está al día con las vacunas habituales adecuadas para la edad de acuerdo con las directrices locales específicas actuales antes de la aleatorización.
• Las participantes deben utilizar anticonceptivos coherentes con las normativas locales en relación con los métodos anticonceptivos para las participantes en estudios clínicos.
• Se considera que una participante es fértil (mujer en edad fértil, MEF) desde el momento de la menarquia hasta la posmenopausia, a menos que sea estéril de forma permanente. Las participantes son aptas para participar si se cumple una de las siguientes condiciones:
• Es una mujer sin capacidad de concebir (MEF) O
• Es una mujer con capacidad de concebir y acepta abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de forma persistente) y acepta abstenerse de mantener relaciones sexuales, o usar otro método anticonceptivo altamente eficaz, desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 3 meses y 2 semanas después de la aleatorización y acepta no donar ni crioconservar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante este periodo.

Las MEF deben tener al menos un resultado negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad en las 48 horas previas a la administración de la intervención del estudio.

Si no se puede confirmar un análisis de orina como negativo (p. ej., un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en sangre. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.

Los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Cualquier antecedente o presencia de enfermedad cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, dermatológica, hepática, renal, metabólica (excepto T1D en estadio 2), hematológica, neurológica, osteomuscular, articular, psiquiátrica, sistémica, ocular, ginecológica (si es mujer) o infecciosa, o signos de enfermedad aguda clínicamente relevante.
• El participante presenta signos y síntomas clínicos compatibles con COVID19, p. ej., fiebre, tos seca, disnea, pérdida del gusto y el olfato, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba analítica adecuada en las 4 semanas anteriores a la selección. Participante que tuvo una evolución grave de COVID-19 (es decir, hospitalización, oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
• Para los participantes ≥18 años, donación de sangre de 400 ml en las 12 semanas (hombre) o 16 semanas (mujer), 200 ml en las 4 semanas o donación de aféresis en las 2 semanas anteriores a la aleatorización; para los participantes <18 años, donación de sangre de cualquier volumen en las 16 semanas anteriores a la aleatorización; para cualquier participante, transfusión de sangre (cualquier volumen) en los 2 meses anteriores a la aleatorización.
• Presencia o antecedentes de hipersensibilidad al fármaco a cualquier medicamento biológico, o enfermedad alérgica clínicamente significativa diagnosticada y tratada por un médico. Participantes con hipersensibilidad conocida a teplizumab o a los componentes de la inyección de teplizumab (incluidos fosfato sódico, cloruro sódico, polisorbato 80).
• Participantes con antecedentes de tuberculosis (TB) activa, latente o inactiva, incluida una radiografía de tórax compatible con TB, independientemente del tratamiento, o que tengan una prueba QuantiFERON-TB Gold positiva o una prueba T-SPOT TB en la selección.
• En la selección, el participante presenta indicios analíticos o clínicos de infección aguda o clínicamente activa por el virus de Epstein-Barr (VEB) o antecedentes de mononucleosis infecciosa en los 3 meses anteriores a la inscripción.
• En la selección, el participante presenta pruebas analíticas o clínicas de infección aguda o clínicamente activa por citomegalovirus (CMV).
• Participantes con antecedentes de infecciones oportunistas invasivas, como histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, candidiasis, pneumonocystis jirovecii, aspergilosis, independientemente de la resolución.
• Los participantes tienen otras enfermedades autoinmunitarias, excepto enfermedad tiroidea autoinmunitaria clínicamente estable o enfermedad celíaca.
• Participantes con antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la aleatorización (excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito o carcinoma de células escamosas o basocelular de la piel no metastásico tratado adecuadamente).
• Participantes con fiebre (temperatura ≥38,0 °C) en las 48 horas anteriores a la aleatorización; o con infección(es) crónica persistente o recurrente que requieran tratamiento activo con antibióticos, antivirales o antifúngicos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización; o con otras infecciones recurrentes frecuentes consideradas inaceptables a criterio del investigador.
• Si es mujer, embarazo (definido como prueba de embarazo en sangre u orina positiva) o lactancia.
• El participante tiene vacunas recientes o previstas de la siguiente manera:
• Vacunas vivas: en las 8 semanas anteriores a la aleatorización y/o en las 54 semanas posteriores a la aleatorización.
• Vacunas no vivas: cualquier vacuna inicial no viva en las 2 semanas anteriores a la aleatorización y/o en las 8 semanas posteriores a la aleatorización.
• El participante tiene un tratamiento actual o anterior (en los 30 días anteriores a la aleatorización) que se sabe que provoca un cambio significativo y continuo en el curso de la T1D o el estado inmunitario, incluidos glucocorticoides inhalados, tópicos o sistémicos de dosis alta.
• El participante tiene un tratamiento actual o anterior (en los 30 días anteriores a la aleatorización) que se sabe que influye significativamente en la tolerancia a la glucosa (agentes antihiperglucémicos, antipsicóticos atípicos, difenilhidantoína, niacina, etc.).
• El participante ha recibido cualquier tratamiento con anticuerpos anti-CD3 (grupo de diferenciación 3) (incluido teplizumab) antes de la aleatorización.
• Participante que haya recibido cualquier tratamiento biológico en las cinco semividas anteriores al tratamiento o en los 6 meses anteriores a la aleatorización, lo que sea más largo, o que tenga previsto recibir cualquier tratamiento biológico en las 6 semanas posteriores a la aleatorización.
• Cualquier participante inscrito o que haya participado en este o en cualquier otro estudio clínico que implique un producto en investigación (PEI) o en cualquier otro tipo de investigación médica y que aún esté en el periodo de exclusión de acuerdo con las normativas aplicables (p. ej., haber recibido un PEI de un nuevo principio farmacéutico activo (IPA) en los 4 meses anteriores o el de un PA aprobado en los 3 meses anteriores a la administración del PEI de este estudio).
• El participante tiene alguno de los siguientes parámetros hematológicos antes de la aleatorización:
• Recuento de linfocitos <1,0 × 109/l.
• Recuento de neutrófilos <1,5 × 109/l.
• Recuento plaquetario <150 × 109/l.
• Hemoglobina <100 g/l.
• El participante presenta cualquiera de las siguientes anomalías en las pruebas de función hepática antes de la aleatorización:
• AST >2 × LSN (límite superior normal).
• ALT >2 × LSN.
• Bilirrubina total >1,5 × LSN, a excepción de los participantes con diagnóstico de síndrome de Gilbert que puedan ser aptos, siempre que no tengan otras causas que provoquen hiperbilirrubinemia.
• Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas:
• Antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo central de la hepatitis B confirmado por ADN del VHB positivo (ADN del virus de la hepatitis B).
• Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C confirmado por ARN del VHC (ARN del virus de la hepatitis C) positivo.
• Anticuerpos/antígenos del virus de la inmunodeficiencia humana.
• Resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2.
• El participante que tenga contraindicaciones o alergia conocida tanto a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como al paracetamol, o a los antihistamínicos y en opinión del investigador, no puede participar en el estudio.
• Participante no apto para participar, sea cual sea el motivo, según el criterio del investigador, incluidas afecciones médicas o clínicas, o participantes potencialmente en riesgo de incumplimiento de los procedimientos del estudio.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.