Tratamiento de la diabetes tipo 1 con Anti-OX40L biespecífico con actividad anti-TNF en una molécula Nanobody® única

Esta es una fase aleatorizada, controlada con placebo, de grupos paralelos, multicéntrica y doble ciego 2a, estudio de 2 grupos.

El objetivo de este estudio en fase IIa es evaluar la seguridad y la eficacia de SAR442970 en comparación con placebo para preservar la función de las células β en participantes con diagnóstico reciente diabetes tipo 1 (DT1) en tratamiento con insulina.

El diseño del estudio consta de 2 partes: en la parte A participantes adultos (de 18 a 35 años de edad en la selección) y en la parte B participantes adolescentes y adultos jóvenes (intervalo de edad de 12 a 21 años) se aleatorizará a los grupos de SAR442970 y placebo. Aproximadamente 84 se incluirá a los participantes con una proporción de aleatorización 3:1 (activo:placebo).

El estudio incluye un periodo de selección (de 3 a 5 semanas), un periodo de tratamiento doble ciego de 52 semanas y un seguimiento de seguridad de 26 semanas.

La duración total del estudio será de un máximo de 83 semanas, incluidos la selección y el seguimiento de la seguridad. periodo.

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener entre 18 y 35 años. inclusive, en el momento de firmar el formulario consentimiento para inscribirse en la parte A. El participante debe tener entre 12 y 21 años. inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado para poder inscribirse en Parte B.
2. Participantes que cumplen los criterios de T1D según la Asociación Americana de Diabetes (ADA 2024).
3. Haber iniciado un tratamiento sustitutivo de insulina exógena no más de 90 días antes de Visita de selección en la que se evaluará el péptido C al azar.
4. Recibir tratamiento sustitutivo hormonal con insulina:
5. Los participantes deben ser positivos para al menos 1 de los siguientes autoanticuerpos contra la T1D confirmado por los antecedentes médicos y/u obtenido en la selección del estudio:
   • Ácido glutámico descarboxilasa (GAD-65)
   • Antigen-2 del insulinoma (IA-2)
   • Transportador de zinc 8 (ZnT8) o
   • Insulina (si se obtiene no más tarde de 10 días después del tratamiento con insulina exógena inicio)
6. Tener niveles aleatorios de péptido C ≥0,2 nmol/l determinados en la selección.

Criterios de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Infección sistémica grave vírica, bacteriana o fúngica (p. ej., neumonía, pielonefritis), infección que requiere hospitalización o antibióticos intravenosos (i.v.) o virus crónico significativo (incluidos antecedentes de herpes recurrente o activo zóster, citomegalovirus [CMV] agudo o activo, virus de Epstein-Barr [EBV] como determinado en la selección), infección bacteriana o fúngica (p. ej., osteomielitis) 30 días antes y durante la selección.
2. Antecedentes de infecciones oportunistas invasivas, como, entre otras, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii y aspergilosis, independientemente de la resolución.
3. Evidencia de tuberculosis (TB) activa o latente documentada por los antecedentes médicos y examen, radiografías de tórax (posterior anterior y lateral) y/o pruebas de TB.
4. Evidencia de cualquier signo clínicamente significativo, grave o inestable, agudo o crónico infección progresiva no controlada, afección médica o quirúrgica (p. ej., pero no limitado a: cerebral, cardíaco, pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal, neurológica, o cualquier inmunodeficiencia conocida), o cualquier afección que pueda afectar la seguridad del participante a juicio del investigador (incluidas las vacunas que no se actualizan según la normativa local).
5. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad sistémica o alergias significativas, distintas de reacción localizada en el lugar de la inyección a cualquier AcM humanizado. Clínicamente significativo alergias a fármacos múltiples o graves, intolerancia a los corticoesteroides tópicos o reacciones de hipersensibilidad posteriores al tratamiento (incluidos, entre otros, eritema dermatosis IgA mayor multiforme lineal, necrólisis epidérmica tóxica y exfoliación dermatitis).
6. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (New York Health Association [NYHA] Clase III o IV), o accidente cerebrovascular reciente, o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría al participante en riesgo participación en el protocolo.
7. Antecedentes de enfermedad desmielinizante (incluida mielitis) o síntomas neurológicos sugerente de enfermedad desmielinizante.
8. Tiene otras afecciones autoinmunitarias o inflamatorias
9. Diabetes de formas distintas de la T1D autoinmunitaria que incluyen, entre otras, formas genéticas de diabetes, diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), latente diabetes autoinmunitaria del adulto (LADA), secundaria a medicamentos o cirugía, tipo 2 diabetes según el criterio del investigador.
10. Antecedentes de neoplasia maligna o enfermedad linfoproliferativa distinta del tratamiento adecuado carcinoma localizado in situ del cuello uterino o carcinoma epidermoide no metastásico, o carcinoma basocelular no metastásico de la piel extirpado y completamente curado o cualquier antecedente familiar en dos o más familiares (familiares directos) de la misma cáncer (es decir, cánceres raros, aquellos que se manifiestan a una edad temprana en un padre o hermano, ciertos cánceres hereditarios genéticos).
11. Corticoesteroides sistémicos (duración >7 días), hormona adrenocorticotrópica 1 mes antes de la selección.
12. Cualquier tratamiento biológico administrado por vía i.v., intramuscular (i.m.) o s.c. (mono o anticuerpos policlonales que afectan a la función del sistema inmunitario), <3 meses o <5 semividas (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
13. Cualquier vacuna con microbios vivos (atenuada o viral-vector) (incluidos, entre otros, varicela zóster, poliomielitis oral, gripe nasal, rabia) en los 3 meses anteriores a la aleatorización o está programada en el periodo previsto del estudio (78 semanas después aleatorización) si esta vacunación no puede posponerse de forma segura.
14. Cualquier vacuna no viva (inactivada, de ARNm, recombinante, conjugada, toxoide) administrados menos de 14 días antes de la aleatorización.
15. Cualquier tratamiento inmunosupresor en las 12 semanas anteriores a la aleatorización y hasta el 78 semanas después de la aleatorización
16. Evolución de Timoglobulin®, teplizumab u otros tratamientos inmunomoduladores en cualquier tiempo
17. Cualquier fármaco que pueda utilizarse para el tratamiento de la T1D y la diabetes tipo 2, excepto insulina, incluidos, entre otros, metformina, péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) agonistas, cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 y 1 (SGLT2/1) y verapamilo en las 2 semanas anteriores a la selección.
18. Prueba(s) de laboratorio anormales en la selección
19. Participantes con insuficiencia renal con filtración glomerular estimada tasa (TFGe) (utilizando la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD]) <60 ml/min/1,73 m2, o utilizando la ecuación de Schwartz a pie de cama en los participantes bajo el edad de 18 años