Estudio para investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de SAR446268, una terapia génica mediada por vectores virales adenoasociada en participantes de 10 a 50 años de edad con distrofia miotónica no congénita de tipo 1

Este es un estudio en fase I/fase II, abierto, de un solo grupo, multicéntrico y multinacional con SAR446268 para el tratamiento de participantes de ambos sexos de 10 a 50 años de edad con distrofia miotónica (DM) de tipo 1 (DM1) no congénita.

El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de SAR446268 para reducir los niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la proteína cinasa de la distrofia miotónica (DMPK) y mejorar la función neuromuscular en participantes con DM1 que reciben una única administración intravenosa (i.v.) de SAR446268. El estudio consta de una parte de aumento escalonado de la dosis (parte A) durante la cual se evaluarán dosis únicas ascendentes de SAR446268 en 3 cohortes distintas y una cohorte opcional de 4.a dosis. Una vez identificada una dosis segura y eficaz, se tratará a más participantes en la parte B, la fase de ampliación de la dosis del estudio.

La duración del estudio será de 110 semanas (aproximadamente 2 años) para cada participante en las partes A y B, respectivamente, e incluye una fase de selección de 6 semanas y un periodo de seguimiento de 104 semanas post-SAR446268.

Cada participante que cumpla los criterios de aptitud para cada una de las partes del estudio recibirá una única dosis de SAR446268.

Criterios de inclusión: los participantes son aptos para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:

• Para la parte A, los participantes deben tener entre 18 y 50 años de edad inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.

• Para la parte B, los participantes deben ser los siguientes:

  • de 10 a 17 años de edad inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado o
  • De 18 a 50 años de edad inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Participantes con DM1
• Participantes que presenten signos de DM1, incluidas miotonía y debilidad muscular, diagnosticados previamente por un médico en función de los antecedentes médicos.
• Participantes con diagnóstico genético de DM1 [longitud de repetición de la citosina-tirina-guanina (CTG) ≥50 en un alelo de los antecedentes médicos]
• Participantes que puedan caminar de forma independiente durante al menos 10 metros en la selección (se permiten ortesis y ortesis de tobillo).

• Participantes clasificados según el riesgo cardíaco por el investigador como:

  • Participantes de riesgo moderado con marcapasos y/o cardiodesfibrilador implantable (DCI) para la parte A
  • Riesgo cardíaco bajo, moderado o alto para la parte B

Criterios de exclusión: los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Participantes con anticuerpos neutralizantes contra la cápside de AAV.SAN011
• Participantes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %

• Participantes con enfermedad hepática o biliar definida como que tienen al menos uno de los siguientes:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) >2 x LSN y aspartato aminotransferasa (AST) >2 x LSN
  • Fosfatasa alcalina >2 x LSN
  • Bilirrubina total >1,5 x LSN (a menos que tenga un diagnóstico confirmado genéticamente de síndrome de Gilbert)
  • Bilirrubina directa ≥1,5 x LSN
  • Participantes con un índice internacional normalizado >1,5

• Participantes con enfermedad renal definida como:

  • Creatinina sérica >1,5 x LSN y/o tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 según lo determinado por la Colaboración Epidemiológica para la Enfermedad Renal Crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) (2021) para las personas de ≥18 años de edad y la Ecuación de Schwartz a pie de cama para las personas de <18 años de edad

• Participantes con insuficiencia respiratoria crónica y con asistencia ventilatoria no invasiva, asistencia ventilatoria nocturna o ventilación a tiempo completo.
• Participantes con contraindicación para corticoesteroides o con afecciones que podrían empeorar en presencia de corticoesteroides, según lo determine el investigador.
• Participantes con infección activa por hepatitis B o C; HBsAg (+), o ARN del VHC (+), o tratamiento antivírico actual para cualquiera de ellos.
• Participantes con HBcAb (+) que no sean susceptibles de tratamiento profiláctico contra el VHB o tratamiento preventivo guiados por la monitorización seriada del ADN del VHB durante el tratamiento con corticoesteroides.
• Participantes con alto riesgo de reactivación de la tuberculosis durante el tratamiento con corticoesteroides según lo determine el investigador.
• Participantes con una infección conocida por VIH
• Participantes con enfermedad intercurrente grave que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o podría reducir la supervivencia.
• Participantes con antecedentes recientes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 12 meses antes de la selección.
• Participantes con antecedentes de biopsia tibial anterior en las 12 semanas anteriores al día 1 o que tengan previsto someterse a biopsias tibiales anteriores durante este ensayo clínico.
• Participantes con retraso significativo del desarrollo, discapacidad intelectual o manifestaciones neuropsiquiátricas conductuales según lo determine el investigador.
• Participantes con tratamiento previo con corticoesteroides sistémicos a dosis >5 mg/día en los 15 días anteriores al día 1
• Participantes con tratamiento previo con medicamentos antimiotónicos en los 15 días anteriores al día 1
• Participantes no aptos para participar, sea cual sea el motivo, según el criterio del investigador, incluidas afecciones médicas o clínicas, o participantes potencialmente en riesgo de incumplimiento de los procedimientos del estudio.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.