Un lama, qui possède une forme unique d’anticorps

Une petite protéine dérivée d’anticorps de lamas au potentiel considérable

Minuscules anticorps aux propriétés uniques, les nanocorps représentent une innovation majeure dans la sphère des biotechnologies

Un jour, dans un avenir pas très lointain, les patients atteints de maladies rares ou d’un cancer pourront bénéficier de nouveaux traitements développés à partir de substances provenant d’une source pour le moins inhabituelle : les lamas.

Les lamas et les espèces animales qui leur sont apparentées possèdent une forme unique d’anticorps – ces substances défensives secrétées par le système immunitaire lorsqu'une infection ou des cellules anormales envahissent l’organisme. Comparativement aux anticorps humains ou à ceux de nombreuses autres espèces animales, ces anticorps possèdent une architecture plus simple et peuvent être transformés en laboratoire en substances dénommées « nanobodies » (ou nanocorps), dont la taille est dix fois plus petite que celle des anticorps monoclonaux conventionnels. Leur petitesse pourrait leur permettre d’atteindre des cibles pathologiques dans l’organisme humain qui sont inaccessibles aux anticorps traditionnels et de produire des protéines capables d’atteindre plusieurs cibles simultanément.

« Le potentiel et les nombreux atouts des nanocorps en font l’un des progrès les plus emblématiques réalisés dans le domaine de la biotechnologie depuis le développement des premiers anticorps monoclonaux à la fin des années 1980 », explique Marie-Ange Buyse, Responsable de la Recherche d’Ablynx – une entreprise fondée par les pionniers des nanocorps, dont Sanofi a fait l’acquisition en 2018.

« Au cours des vingt dernières années, nous avons employé des anticorps conventionnels qui ne peuvent s’attaquer qu’à une cible ou, plus récemment, qu’à deux cibles à la fois. Du fait de leur taille et de leur rigidité, ces anticorps ne peuvent toutefois accéder qu’à certains sites cibles », poursuit Marie-Ange Buyse. « Les nanocorps peuvent être reliés entre eux comme les perles d’un collier, ce qui leur confère beaucoup plus de souplesse. Nous avons découvert qu’ils pouvaient cibler plusieurs sites d’une même protéine ou plusieurs cibles d’une même voie ou de voies différentes. »

Citation de Marie-Ange Buyse

Les nanocorps ont été découverts par hasard lorsque, dans le cadre de travaux pratiques d’un cours sur les anticorps donné par un professeur d’une université belge, des étudiants auxquels avaient été confiés des échantillons de sang de dromadaire ont découvert un groupe d’anticorps qui ne correspondait à rien de connu. Cette découverte a donné le coup d’envoi à plus de 10 ans de recherche pour élucider le fonctionnement des nanocorps, trouver le moyen de les fabriquer et les traduire en applications cliniques.

Aujourd’hui, les nanocorps sont produits en extrayant l’information génétique de ces anticorps particuliers à partir d’une petite quantité de sang de lamas – des animaux  étroitement apparentés aux chameaux. Ils sont ensuite transformés en nanocorps, puis produits en grande quantité à l’aide de micro-organismes – un procédé de fabrication à la fois simple et efficace.  

La capacité qu’ont ces nanocorps de cibler plusieurs protéines en même temps présente des avantages pour les chercheurs qui s’emploient à développer des traitements contre plusieurs maladies.

Ainsi, les chercheurs qui s’attachent à développer des traitements anticancéreux plus efficaces se concentrent sur les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ou inhibiteurs de « checkpoint »), c’est à dire des anticorps qui empêchent les cellules cancéreuses de se « dissimuler » pour échapper au système immunitaire. Les cellules cancéreuses sont toutefois intelligentes et peuvent finir par utiliser différentes voies pour se soustraire à la vigilance du système immunitaire.  Les nanocorps pourraient être utilisés pour administrer plusieurs inhibiteurs de checkpoint en même temps et ainsi diminuer considérablement le risque que les cellules cancéreuses échappent à la destruction.

Dans un même ordre d’idées, les nanocorps pourraient permettre de développer des traitements antiviraux plus efficaces. Il existe souvent plusieurs souches d’un même virus, chacune présentant des différences certes minimes, mais cruciales pour le système immunitaire, ce qui complique le développement de vaccins efficaces. Avec les nanocorps, qui ont la faculté d’atteindre des sites cryptiques de cibles souvent inaccessibles aux anticorps traditionnels, il est désormais possible d’envisager la reconnaissance et la neutralisation d’un plus grand nombre de souches.

Les nanocorps es sont également plus stables que les anticorps conventionnels. « On peut en quelque sorte les "maltraiter" et ils continuent quand même à fonctionner, si bien qu’on peut les formuler de manière différente des anticorps classiques », explique Marie-Ange Buyse. « Nous les avons testés en vue d’une administration pulmonaire et, pour qu’ils puissent être absorbés par les poumons, nous les avons formulés en fines gouttelettes – un processus que les anticorps classiques ne pourraient pas supporter. Leur viscosité est également très faible, si bien que même à des concentrations élevées, il est encore possible de les injecter au moyen de petites seringues. Ce sont des qualités très pratiques qui peuvent faire une différence considérable dans le développement des traitements. »

Marie-Ange Buyse signale qu’après 12 ans de recherche, les nanocorps sont passés du stade expérimental à celui de la « plateforme validée », grâce en partie aux plus de 2 000 patients et volontaires auxquels des nanocorps ont été administrés dans le cadre de différents essais cliniques. Les chercheurs ont par ailleurs été en mesure de produire des nanocorps dirigés contre chacune des cibles qu’ils avaient identifiées à ce jour, y compris des cibles très difficiles comme les récepteurs couplés aux protéines G (GCPR) ou les canaux ioniques. Il s’agit par conséquent d’une technologie « très souple, simple et expérimentée en clinique », pour reprendre les termes de Marie-Ange Buyse.

Les lamas et leurs cousins camélidés n’ont pas encore révélé le secret génétique qui leur permet de figurer parmi les seules créatures connues à ce jour à produire des nanocorps. 

« Personne ne sait vraiment d’où vient cet avantage évolutif », souligne Marie-Ange Buyse. « La découverte de ces nanocorps est tout simplement exceptionnelle. »

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