Des scientifiques de Sanofi étudient la possibilité d’endiguer la réaction immunitaire anormale dans les maladies rares du sang

Bill Hobbs se souvient encore du conseil que lui ont donné ses mentors à propos du choix de spécialisation en recherche médicale. « Ne va pas en hématologie, l’ont-ils averti. Il n’y a aucun avenir ». 

N’ayant pas tenu compte de cette recommandation, il collabore aujourd’hui avec une équipe de chercheurs Sanofi qui s’appuient sur des découvertes scientifiques en hématologie et dans les spécialités liées pour trouver de nouveaux traitements pour les pathologies rares (et souvent négligées) du sang, telles que la maladie des agglutinines froides (MAF).

« C’est un domaine qui a un avenir certain », explique Bill Hobbs, qui dépend du service « thérapies biologiques du complément » du groupe. « Nous avons constaté d’immenses progrès dans l’hématologie et le développement de nouvelles thérapies nous permettant de traiter de nombreuses maladies du sang qui ne pouvaient pas être traitées auparavant. »

Quand le système immunitaire ne fonctionne pas correctement

L’une des pathologies rares les plus intéressantes étudiées par Hobbs et ses collègues est la MAF, une maladie auto-immune dans laquelle l’organisme attaque ses propres globules rouges.

Les personnes atteintes de MAF produisent des auto-anticorps qui se lient aux globules rouges de leur propre organisme et les détruisent, de préférence à des températures inférieures à la température corporelle centrale, en activant un constituant du système immunitaire appelé le complément. 

L’un des aspects notables de cette pathologie tient au fait qu’elle peut être exacerbée par l’exposition au froid. Le simple fait de se promener dans le rayon surgelé du supermarché ou de consommer une boisson fraîche peut déclencher l’apparition des symptômes. Une fois ainsi activé, le système immunitaire commence à détruire ses propres globules rouges via un processus appelé l’hémolyse. Du fait que l’organisme n’est pas en mesure de les remplacer assez vite, les personnes atteintes de MAF développent une anémie chronique.

Elles souffrent de fatigue débilitante et, souvent aussi de douleurs dans les mains et dans les pieds. La MAF peut également augmenter le risque de thrombose potentiellement mortelle, comme la formation de caillots qui peuvent entraîner attaques, infarctus ou embolies pulmonaires1.  

Étant donné que la MAF est très rare et tend à toucher les personnes âgées déjà prédisposées à l’anémie, elle peut mettre des mois ou même des années à être diagnostiquée. Une étude récente a montré que les patients atteints de MAF ont un risque de mortalité accru, et ce dès la première année après le diagnostic2

« Ce constat souligne qu’il est essentiel que la maladie soit identifiée et diagnostiquée plus tôt, et que des options de traitement ciblées soient proposées à ceux qui en souffrent », remarque Hobbs.

Une protéine spécifique étudiée de très près pour le traitement de la MAF

Une grande partie de la réponse immunitaire de l’organisme concerne ce que l’on appelle le système du complément, composé de trois voies : la classique, l’alterne et la voie des lectines. Ce système fonctionne grâce à un ensemble de protéines protectrices en veille permanente jusqu’au moment où elles sont mobilisées pour éliminer une infection ou des cellules endommagées. À ce stade, il se produit une réaction en chaîne qui déclenche l’activation de protéines capables de se lier à la membrane des cellules infectieuses ou endommagées, faisant en quelque sorte office de« marqueur » ensuite reconnue par les phagocytes, attaquants spécialisés du système immunitaire qui phagocytent et détruisent les cellules marquées. 

Il y a quelques années, les chercheurs ont commencé à examiner le lien entre les symptômes de la MAF et la voie classique du système du complément. Dans la MAF, cette voie classique est activée de manière anormale et, de la même façon qu’elle détruit les agents pathogènes étrangers, elle attaque et détruit les globules rouges de l’organisme, créant cet état d’anémie hémolytique chronique. Les scientifiques se sont intéressés de plus près à une étape initiale de la voie classique qui implique un complexe de protéines appelé « C1 » et qui pourrait constituer un point stratégique d’intervention thérapeutique. 

Le défi rencontré par l’équipe de recherche à ce stade, note Hobbs, a été de « dissocier » les trois protéines au sein du complexe C1 et de choisir laquelle bloquer pour empêcher la réaction en chaîne. Les chercheurs ont fini par mettre au point un anticorps monoclonal, une molécule produite en laboratoire, qui se lie spécifiquement à l’une des protéines du complexe C1. 

« Pour la MAF, l’idée était de bloquer la voie classique du système du complément aussi en aval que possible », explique Karin Knobe, hématologue en pédiatrie responsable des thérapies visant les maladies hématologiques rares chez Sanofi. Les chercheurs ont finalement réussi à prouver qu’en inhibant une seule des protéines impliquées dans la voie classique, ils étaient en mesure de maintenir les fonctions immunitaires protectrices des autres constituants du système du complément. 

L’équipe de chercheurs qui étudie la MAF ne cache pas son enthousiasme face aux premières conclusions des essais cliniques, qui sont positives : les résultats sont suffisamment prometteurs pour émouvoir des scientifiques plutôt enclins à garder les pieds sur terre.

« Nous avons littéralement sauté de joie en voyant les résultats de la première preuve de concept chez l’homme », se souvient Hobbs.

Les répercussions positives de la recherche

La MAF est unique de par ses symptômes, mais elle a une caractéristique commune avec des dizaines d’autres maladies pour lesquelles la recherche est insuffisante : sa rareté. Elle ne touche que 12 000 personnes environ aux États-Unis, en Europe et au Japon, trop peu pour attirer l’attention de la communauté scientifique, qui tend à se concentrer sur des pathologies qui touchent des millions de personnes.

Pourtant, c’est précisément cette rareté qui motive des scientifiques comme Knobe ou  Hobbs, outre le fait que les personnes atteintes de MAF ne disposent pas à l’heure actuelle d’options de traitement spécifiques.

« Même si le nombre d’individus atteints de la MAF est relativement faible, leur fardeau est lourd : la recherche d’une approche thérapeutique efficace contre cette maladie a donc du sens »

Karin Knobe, Therapeutic Area Head Rare Blood Disorders, Development, Sanofi

Si la recherche et les tests sur cet anticorps monoclonal expérimental sont en cours, les démarches de recrutement pour les études cliniques ont d’ores et déjà contribué à faire davantage connaître la MAF auprès des professionnels de santé et des patients. Il est espéré que la plus grande sensibilisation aux signes et aux symptômes de la MAF, autant parmi les chercheurs en charge de l’étude que parmi les patients, contribuera à permettre une détection et une prise en charge plus rapides de la maladie dans le futur. 

Une autre conséquence positive importante de ce travail : le complexe C1 est également impliqué dans d’autres maladies auto-immunes. Ainsi, s’ils se concentrent avant tout sur la MAF à l’heure actuelle, les scientifiques de Sanofi examinent comment cibler le complexe C1 pourrait faire émerger une voie thérapeutique commune pour ces pathologies, et notamment la thrombocytopénie immune, où le système immunitaire s’attaque aux plaquettes, plutôt qu’aux globules rouges.

« C’est valorisant de savoir que le travail que nous menons sur la MAF pourrait également être prometteur en matière de traitements futurs de la thrombocytopénie immune et d’autres maladies qui partagent cette voie », explique Knobe.

La sûreté et l’efficacité du composé expérimental décrit dans cet article n’ont été évaluées par aucune autorité de réglementation.

 

Références

1. Broome C, et al. Incidence of thromboembolic events is increased in a retrospective analysis of a large cold agglutinin disease (CAD) Cohort. Blood. 2017;130(suppl 1).
2. Bylsma LC, et al. Occurrence, thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold agglutinin disease. Blood Adv (2019) 3 (20): 2980-2985.

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