Cibler une voie métabolique unique pour lutter contre plusieurs maladies rares

Photo : Molécules fermées, indiquant une interaction biologique dans les maladies rénales
Sharda Jha

 

Pour les chercheurs en R&D, tenter d’améliorer la vie des personnes atteintes d’une maladie rare est bien souvent un ressort essentiel de leur motivation, ce qui les pousse à développer de nouveaux médicaments. Ils consacrent ainsi des heures et des mois dans leur laboratoire au décryptage des mécanismes biologiques complexes de maladies qui, bien que rares, n'en n'ont pas moins des effets dévastateurs sur les personnes qui en sont atteintes. 

Pour peu qu’ils disposent de bons indices, les chercheurs peuvent parfois faire des découvertes dont les applications dépassent le cadre du traitement d’une seule maladie. De fait, en se concentrant sur un processus biologique, il leur est parfois possible de découvrir de nouveaux traitements qui pourraient cibler un éventail de maladies. 

L’un des domaines sur lesquels nos scientifiques se sont concentrés est la voie métabolique de la synthétisation du glucosylcéramide (GL-1) dans le corps. Les glucosylcéramides sont les principaux éléments constitutifs des glycosphingolipides (GSL) complexes et des gangliosides, dont l’accumulation en trop grand nombre dans les cellules est à l’origine de certaines maladies. Les défauts génétiques qui entraînent l’accumulation excessive de GSL ou de gangliosides dans les cellules sont en effet mis en cause dans plusieurs maladies génétiques rares contre lesquelles il existe aujourd’hui peu, voire aucun traitement efficace. 

Une solution prometteuse ciblant une voie métabolique complète

Parce qu’ils se sont concentrés sans relâche sur cette phase précoce essentielle de la synthèse des GSL, les chercheurs de Sanofi s’emploient à trouver une solution pour les maladies caractérisées par une accumulation excessive de GSL. 

Bien que chaque maladie soit rare et entraîne des symptômes et des difficultés uniques chez les personnes qui en sont atteintes, toutes sont causées par des erreurs génétiques qui aboutissent à l’accumulation de GSL et (ou) de gangliosides.

« En ciblant un “hub” métabolique qui conduit à plusieurs voies en aval, il est possible de traiter de nombreuses maladies génétiques. C’est un peu comme un arbre : un même traitement peut agir sur différentes branches. » 

Dietmar Berger, Responsable Global, Développement de Sanofi.

Franchir la barrière
hémato-encéphalique

La maladie de Gaucher est une maladie génétique due à un déficit d’une enzyme essentielle. Ce déficit amène l’organisme à accumuler des concentrations excessives de lipides, principalement dans la rate, le foie et la moelle osseuse. Les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 présentent non seulement des symptômes physiques comme une fatigue sévère, une augmentation du volume du foie et de la rate, des douleurs osseuses et des fractures – mais aussi des atteintes du système nerveux pouvant entraîner des convulsions, des troubles oculomoteurs, des problèmes cognitifs et des troubles de la coordination musculaire. Bien que les options thérapeutiques actuelles permettent de remédier aux manifestations non neuropathiques de la maladie de Gaucher, il n’existe aucun traitement efficace pour les manifestations neurologiques que présentent les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 (GD3)1.

« Nous voulons aller plus loin pour ces patients et voir si nous pouvons développer des traitements qui pourraient pénétrer le système nerveux central, et cibler l’aspect neurologique de la maladie », explique Dietmar Berger.

« Nous pouvons compter sur une équipe de chimistes remarquables qui conçoivent de petites molécules, connaissent leurs caractéristiques tridimensionnelles et, avec l’aide de spécialistes de la biologie computationnelle, trouvent les moyens de les modifier pour qu’elles puissent franchir la barrière hémato-encéphalique », poursuit-il. 

Des maladies rares et graves en déficit de traitement

Les chercheurs de Sanofi savent qu’outre la maladie de Gaucher, plusieurs autres maladies sont liées à des mutations de la voie métabolique GSL, telles que : 

  • La maladie de Parkinson associée à des mutations du gène GBA, qui affecte près de 5 % de tous les patients parkinsoniens et entraîne souvent l’apparition précoce de la forme dégénérative de la maladie, avec une détérioration cognitive plus marquée.
  • La Polykystose Rénale Autosomique Dominante (PKRAD), qui se caractérise par le développement de nombreux kystes, aux dépens du rein qui peut devenir aussi volumineux qu’un ballon de football américain ; Dietmar Berger fait remarquer que près de la moitié des patients atteints de PKRAD présentent une insuffisance rénale terminale, nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale entre l’âge de 50 et 60 ans3,4.
  • La maladie de Fabry, une maladie génétique rare, progressive et potentiellement mortelle, qui entraîne des complications rénales, cardiaques, cérébrales,digestives et cutanées5.
  • Les gangliosidoses à GM2, un ensemble de trois maladies apparentées – la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff et la gangliosidose à GM2 variant AB – toutes entraînent une destruction progressive des cellules nerveuses dans le cerveau ou la moelle épinière, ou les deux. Il n’existe actuellement aucune option thérapeutique pour ces maladies qui peuvent avoir des répercussions significatives sur la qualité de vie et qui, dans leurs formes les plus graves, provoquent une mort prématurée6.
  • Paraparésie spastique héréditaire (HSP), qui implique des mutations dans B4GALNT1 et provoque une déficience cognitive légère à modérée et un retard de développement. Cela peut conduire à rester en fauteuil roulant plus tard dans la vie.7
  • L'épilepsie infantile amish, une maladie associée à la GM3, liée à la mutation ST3GAL5, est associée à la stagnation du développement et à la cécité.7
  • Le syndrome du sel et du poivre, une autre maladie associée à GM3, se caractérise par une pigmentation cutanée altérée, ainsi que par une déficience intellectuelle grave, l'épilepsie, la scoliose, la choréoathétose et des traits du visage dysmorphiques.7

« Sans espoir et sans solutions, les patients et leurs familles peuvent à être poussés à l’isolement et la peur. Le travail que nous menons nous inspire à changer cela. Être capables de cibler les maladies peut faire une grande différence, et cela nous permet aisément de rester motivés », conclut Dietmar Berger.

*La voie métabolique GSL est mise en cause dans plusieurs autres maladies et la liste fournie dans cet article n’est pas exhaustive

Références

1 Amal El-B, Anna TS, Ashok V, et al. Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Molecular Genetics and Metabolism 120 (2017) 47–56. #48 [30-36]
2 Schapira AH. Glucocerebrosidase and Parkinson disease: Recent advances. Mol Cell Neurosci. May 2015;66(Pt A):37-42.
3 Chatterjee S, Shi WY, Wilson P, Mazumdar A. Role of lactosylceramide and MAP kinase in the proliferation of proximal tubular cells in human polycystic kidney disease. J Lipid Res. Jun 1996;37(6):1334-1344.
4 Natoli TA, Smith LA, Rogers KA, et al. Inhibition of glucosylceramide accumulation results in effective blockade of polycystic kidney disease in mouse models. Nat Med. Jul 2010;16(7):788-792.
5 National Institutes of Health, U.S. National Library. (2019, Sep 10). Genetics Home Reference; Your Guide to Understanding Genetic Conditions, Fabry Disease. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease#definition, Accessed: 16 October, 2019
6 National Institutes of Health, U.S. National Library (2019, Sep 10). Genetics Home Reference; Your Guide to Understanding Genetic Conditions, GM2-gangliosidosis, AB variant. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gm2-gangliosidosis-ab-variant#definition, Accessed: 16 October, 2019
Human genetic disorders involving glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors and glycosphingolipids (GSL), Bobby G. Ng and Hudson H. Freeze. J Inherit Metab Dis. 2015 Jan; 38(1): 171–178. 

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