Des chercheurs de Sanofi transforment une intuition en étude clinique pour des maladies rares

Photo d’un échantillon de tissu cérébral d’une souris atteinte de la maladie de Sandhoff montrant une accumulation anormale de gangliosides caractéristique des gangliosidoses à GM2 
Crédit photographique : Dinesh Bangari, Distinguished Scientist, Group Head, Global Discovery Pathology, Sanofi

Bien souvent, les personnes atteintes de maladies rares sont confrontées à une impasse en matière de diagnostic et plusieurs années peuvent s’écouler avant qu’elles ne sachent exactement de quoi elles souffrent. À ce stade, leur maladie a déjà évoluée depuis des années. De plus, même avec un bon diagnostic, elles n’ont pas la garantie d’avoir accès à des options thérapeutiques spécifiques. 

L’une des raisons de ce constat émane du fait que les maladies rares sont une énigme pour les chercheurs. « Du seul fait qu’elles sont rares, les informations à leur sujet sont insuffisantes pour définir les critères permettant de mesurer leur évolution », explique Alaa Hamed, Responsable Global, Affaires Médicales de Sanofi. « Or, ces critères sont demandés par les organismes de réglementation et sans eux, il est difficile de concevoir un essai clinique efficace ou d’obtenir le financement nécessaire pour poursuivre le développement de candidats thérapeutiques prometteurs. » 

Le Dr. Hamed fait partie d’une petite équipe de chercheurs à Sanofi qui refusent de se laisser décourager par ces obstacles. De fait, avec ses collègues, il se concentre sur la recherche de solutions thérapeutiques pour une catégorie bien spécifique de maladies rares dénommées gangliosidoses à GM2 (voir encadré sur les gangliosidoses à GM2).

Et si jamais ? 

Comme pour la plupart des recherches scientifiques, les chercheurs sont partis d’une hypothèse et se sont demandé si une nouvelle molécule, étudiée à l’époque par Sanofi pour le traitement d’une autre maladie, pourrait être bénéfique contre les gangliosidoses à GM2 car elle cible la même voie biologique – c’est-à-dire une série d'interactions entre les molécules d'une cellule – que celle mise en cause dans les gangliosidoses à GM2. 

« Nous avions aussi d’autres raisons de poursuivre ces recherches car les données précliniques avaient montré que cette molécule pouvait franchir la barrière hémato-encéphalique », ajoute Samantha Walbillic, Chef de projet Global, Recherches GM2 chez Sanofi. « Autrement dit, cela signifiait qu’elle pouvait présenter un intérêt thérapeutique pour des maladies affectant le cerveau et d’autres parties du système nerveux central comme les gangliosidoses à GM2. » 

La barrière hémato-encéphalique est un ensemble de vaisseaux sanguins qui forme une barrière à la fois structurelle et chimique pour isoler le cerveau de la circulation sanguine. Elle a pour fonction d’empêcher les molécules potentiellement toxiques et les substances étrangères de pénétrer dans le cerveau ou d’autres parties du système nerveux central (SNC). En revanche, elle complique la tâche des chercheurs qui s’emploient à développer des médicaments pouvant traiter efficacement les maladies du SNC. 

Les chercheurs se sont employés à identifier des marqueurs mesurables de la progression de la maladie qui pourraient être utilisés pour évaluer l’effet thérapeutique d’une molécule expérimentale dans le cadre d’essais cliniques. Leur but était de réunir suffisamment de preuves pour justifier la mise en place d’un programme de développement clinique ciblant les gangliosidoses à GM2. 

« Se mettre dans la peau » des patients 

Pour mieux comprendre l’évolution naturelle de ces maladies, les chercheurs se sont tournés vers les associations de patients – des organisations de terrain dirigées par des personnes dont les vies ont été affectées par une gangliosidose à GM2 ou une maladie apparentée.

Les données sur l’évolution naturelle de la maladie de Tay Sachs dans la littérature scientifique sont très rares. Ce n’est qu’en écoutant le récit de personnes touchées par ces maladies que l’on peut vraiment comprendre les répercussions qu’elles ont sur leur vie.

 Julie Kissell, Directeur Scientifique et Conseillère génétique à Sanofi

L’autre obstacle tenait au développement d’un outil de recherche capable de mesurer l’impact de la molécule sur l’évolution de la maladie. Pour développer cet outil, l’équipe a collaboré avec des médecins d’établissements renommés et tiré parti de leur expérience collective de la maladie de Tay-Sachs et de la maladie de Sandhoff (voir encadré sur les gangliosidoses à GM2). 

Ils ont aussi adapté des outils d’évaluation neurologiques existants aux patients porteurs de gangliosidoses à GM2 pour recueillir des données qui seraient utiles à la conception d’un essai clinique. Ces outils sur mesure ont été utilisés pour la première fois dans le cadre du Congrès 2015 de la National Tay-Sachs & Allied Diseases Association (NTSAD). 

« Lors de ce congrès, nous avons mis en place des stands dans une grande salle de bal pour évaluer différentes fonctions de base comme se lever, marcher ou introduire des chevilles dans un panneau perforé », se souvient le Dr Hamed. « Nous avons également mené des entretiens et des groupes de discussion avec des personnes atteintes de gangliosidose à GM2 et leurs aidants afin de recueillir le plus de données possible sur les critères d’évolution de la maladie. » 

Après trois ans, les chercheurs disposaient de suffisamment d’éléments pour définir des critères mesurables. 

L’espoir d’une grande victoire

L’équipe a réussi à obtenir le feu vert pour la conduite d’un essai clinique dont le lancement est prévu dans le courant de cette année. 

Les chercheurs espèrent que cet essai permettra de démontrer que la molécule en question a le potentiel de stabiliser la maladie en évitant l’accumulation supplémentaire de lipides et en ralentissant la détérioration des atteintes du système nerveux central. 

« Même si les effets de la maladie ne peuvent être inversés, si ce traitement expérimental parvient à ralentir son évolution, ce sera déjà une grande victoire », explique Samantha Walbillic. 

Les conséquences d’un déséquilibre

Les gangliosidoses à GM2 sont des maladies génétiques causées par le dysfonctionnement d’un gène dénommé GM2A qui contrôle la production de la protéine activatrice GM2. Cette protéine est nécessaire au fonctionnement normal d’une enzyme dénommée bêta-hexosaminidase dont la fonction est de catalyser la dégradation d’une catégorie d’acides gras connus sous le nom de gangliosides . Si cette enzyme est en quantité insuffisante, les gangliosides s’accumulent dans le cerveau et la moelle épinière, entraînant une perte de force musculaire, de vision, d’audition et de coordination motrice, et en particulier la perte de la capacité d’avaler et de parler. 

Une même voie pour trois maladies potentiellement mortelles

Trois gangliosidoses à GM2 ont été caractérisées et baptisées séparément : la maladie de Tay Sachs, la gangliosidose à GM2 variant AB (ou déficit en activateur de l’hexosaminidase A) et la maladie de Sandhoff. Il s’agit de maladies à transmission héréditaire qui se manifestent lorsque les deux parents sont porteurs d’une mutation génétique entraînant un déficit en enzyme bêta-hexosaminidase A. Ces maladies peuvent se manifester dans l’enfance et l’adolescence ou plus tard au cours de la vie. Bien qu’elle puisse débuter à un âge précoce, la forme tardive de la maladie est diagnostiquée à la fin de l’adolescence ou au début de la vingtaine. 

« Il s’agit d’un diagnostic extrêmement éprouvant pour les adolescents ou les jeunes adultes, qui entraîne souvent leur isolement social et leur cause des difficultés en matière d’emploi, même au tout début de la maladie », signale Julie Kissell, Directrice et Conseillère génétique à Sanofi. 

Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement spécifique pour les gangliosidoses à GM2 . 

 Références
1. Mahuran DJ (1999-10-08). "Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses". Biochimica et Biophysica Acta. 1455 (2–3): 105–138. doi:10.1016/S0925-4439(99)00074-5. PMID 10571007.
2. Patterson, Marc C. (2013-01-01), Dulac, Olivier; Lassonde, Maryse; Sarnat, Harvey B. (eds.), "Chapter 174 - Gangliosidoses", Handbook of Clinical Neurology, Pediatric Neurology Part III, Elsevier, 113, pp. 1707–1708, retrieved 2019-08-01.

SAGLB.R&D.20.02.0143a – 02/2020

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