Franchir les obstacles pour de nouveaux traitements

[Photo] Colocalisation du BTK (en mauve) et du B cell (CD20, en marron) dans une lésion de SEP
Credit : Nilesh Pande (immunohistochemistry) et Bruce Trapp/Cleveland Clinic 

Plus de 2,3 millions de personnes dans le monde sont atteintes de sclérose en plaques (SEP), une maladie neurodégénérative, auto-immune et inflammatoire chronique qui entraîne généralement l’accumulation de diverses incapacités au fil du temps. 

La SEP se caractérise par une destruction progressive de la myéline, c’est à dire de la membrane ou gaine qui entoure et protège les cellules nerveuses. Cette destruction altère le fonctionnement du système nerveux et finit par provoquer des dysfonctionnements musculaires et moteurs, ainsi que des troubles de l’élocution et de la vue. L’accumulation des handicaps qui en résulte se répercute sur l’état de santé, la qualité de vie et les activités quotidiennes des patients et peut les empêcher d’exercer une activité professionnelle, altérer leurs fonctions cognitives et réduire leur espérance de vie, en plus de se révéler très couteux en termes de prise en charge.  

Malgré l’existence de nombreuses options thérapeutiques, la sclérose en plaques est une maladie extrêmement hétérogène, et l’imprévisibilité de son évolution reste une réalité rarement prise en compte pour la majorité des patients. L’inflammation est une constante de la maladie, que ce soit dans le cerveau, la moelle épinière ou l’organisme, ce qui entraîne une aggravation des handicaps sur le long terme et une accélération de l’atrophie cérébrale.

Il n’existe aujourd’hui qu’un nombre restreint de solutions thérapeutiques pour freiner ou arrêter l’évolution de la SEP. Cette lacune retient toute l’attention des chercheurs qui tentent de trouver d’autres moyens d’agir sur le dysfonctionnement du système immunitaire, vraisemblablement en cause dans l’évolution de la SEP.

Entreprise engagée dans le développement de traitements innovants pour cette communauté de patients depuis plus de 20 ans, Sanofi et ses chercheurs font partie de ceux qui continuent d’étudier de nouveaux mécanismes et de nouvelles approches pour aider les patients à surmonter les difficultés auxquelles ils sont continuellement confrontés.

« La SEP est une maladie très dynamique et imprévisible, si bien qu’elle est complexe à traiter et à prendre en charge », explique Rita Balice-Gordon, Responsable Recherche en Maladies rares & neurologiques de Sanofi.

Rôle du système immunitaire dans la SEP

Au cours des dix dernières années, les chercheurs ont approfondi leurs connaissances du rôle que joue le système immunitaire dans la progression de la SEP.

Historique du traitement de la SEP

Par Timothy J. Turner, Ph.D., Clinical Research Director MS/Neurology chez Sanofi (vidéo en anglais)

Il est désormais établi que les lymphocytes T et B jouent un rôle dans la maladie. Les lymphocytes B font partie des nombreux types de cellules qui constituent le complexe réseau cellulaire du système immunitaire. Elles jouent un rôle essentiel dans la santé et le fonctionnement du système immunitaire mais aussi, lorsqu’elles se dérèglent, dans l’activation des cellules qui s’attaquent à la gaine protectrice des nerfs chez les patients atteints de SEP. Cette découverte a conduit les chercheurs à s’employer à trouver le moyen de contrôler leur activité. 

Dans le cadre des efforts qu’ils déploient pour identifier de nouvelles approches thérapeutiques, les chercheurs de Sanofi s’intéressent à l’inhibition de l’activité de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une enzyme qui joue un rôle important dans la maturation et le fonctionnement des lymphocytes B. La BTK est une composante essentielle de la voie de signalisation du récepteur des lymphocytes B (BCR) dont elle régule l’activation et la propagation.

Le contrôle de BTK peut permettre de moduler le fonctionnement des lymphocytes B sans pour autant les détruire entièrement. Les chercheurs espèrent que l’inhibition de BTK leur donnera les moyens de réduire, sur le plan fonctionnel, l’activation des lymphocytes B et leur effet sur la microglie (ensemble de cellules macrophages dont la fonction est d’éliminer les débris cellulaires dans le système nerveux central - SNC), tout en préservant leurs fonctions bénéfiques. Cela pourrait ainsi atténuer la neuro-inflammation et la dégénérescence du système nerveux périphérique et du SNC.  

Remédier aux effets de la maladie sur le cerveau 

Bien que les lésions associées à la SEP se produisent dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi que dans l’organisme dans son ensemble, dans toutes les formes de SEP et plus particulièrement dans ses formes progressives, un grand nombre de ces lésions surviennent dans les gaines des nerfs et dans d’autres cellules du SNC. Pour réellement faire progresser la prise en charge des patients, les chercheurs savaient qu’ils devaient cibler la manière dont les lymphocytes B affectent la microglie dans le cerveau et ainsi contribuer à la destruction des neurones et à la neuro-inflammation, et aux poussées évolutives de la maladie. 

« Lorsque nous avons vu l’effet que la modulation des lymphocytes B avait sur le système immunitaire périphérique, nous avons pensé qu’il fallait développer une molécule capable de moduler les lymphocytes B dans le cerveau et ailleurs dans l’organisme, mais sans les détruire », explique Erik Wallstrom, Responsable Développement - Aire thérapeutique Sclérose en plaques, neurologie et thérapie génique de Sanofi.

Atteindre le cerveau est toutefois un enjeu de taille pour les chercheurs. Le corps humain est en effet doté d’une barrière hémato-encéphalique qui isole le cerveau et le protège de l’intrusion de toute substance nocive susceptible d’être présente dans la circulation sanguine. Malheureusement, cette barrière agit de la même manière avec de nombreux médicaments et empêche nombre de traitements efficaces par ailleurs de pénétrer dans le cerveau. Il est donc extrêmement difficile de développer un médicament qui puisse être efficace et franchir cette barrière.

Les chercheurs de Sanofi, en partenariat avec Principia Biopharma, se consacrent actuellement au développement d’un inhibiteur de BTK qui, ils l’espèrent, pourrait franchir la barrière hémato-encéphalique. Leur hypothèse est que si cette molécule parvient à gagner le cerveau, il sera alors possible de moduler les lymphocytes B et la microglie dans le cerveau et neutraliser leurs effets délétères.  

Sanofi vient de lancer un essai clinique dans le but de recueillir de plus amples données sur l’action de cet inhibiteur de BTK, qui représente l’une des multiples pistes de recherche auxquelles se consacre l’entreprise afin de répondre aux immenses besoins des personnes atteintes de SEP et leur proposer des solutions.

« Il y a 25 ans à peine, nous n’avions rien à offrir aux patients atteints de SEP », souligne Erik Wallstrom. « Aujourd’hui les perspectives sont nettement plus encourageantes. »  

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