Sentiers légers la nuit

Un « hub » métabolique offre de nouveaux espoirs dans la recherche contre certaines maladies rares

Pablo Sardi et Ali Hariri, scientifiques de Sanofi, expliquent en quoi leur travail sur la voie métabolique GSL pourrait déboucher sur de nouveaux traitements contre trois catégories de maladies rares

Imaginons que l’ensemble des voies métaboliques qui contribuent à la vie humaine - de la respiration à la synthèse des protéines - forment un vaste réseau routier. Si nous l’examinons de plus près, nous voyons des routes converger vers des carrefours très fréquentés - où de multiples processus biologiques se rejoignent. Lorsqu’un feu de signalisation est en panne, ou qu’une seule route est embouteillée, les effets peuvent se faire ressentir dans tout le système. 

Les chercheurs de Sanofi spécialisés dans les maladies rares ont étudié les routes défectueuses d’un « hub » métabolique, la « voie métabolique GSL », qui fabrique et métabolise des éléments cellulaires essentiels appelés glycosphingolipides (GSL). Les scientifiques ont découvert que la voie métabolique GSL formait un carrefour important pour trois catégories de maladies différentes. Désormais, ils travaillent à l’élaboration de nouvelles solutions thérapeutiques pour lutter contre les troubles du stockage lysosomal, une maladie génétique rare qui affecte les reins, ainsi qu’une forme génétique de la maladie de Parkinson.

« C'est fascinant - et même parfois surprenant - de voir combien de maladies différentes sont associées à la voie métabolique GSL », explique Ali Hariri, responsable mondial du projet de recherche sur les maladies rares. « Grâce à un important travail collaboratif, nous avons pu découvrir ses divers liens biologiques, en particulier avec les maladies rénales. »

Voie métabolique GSL : une route à double sens

Les GSL sont des molécules d’acides gras essentielles au maintien des membranes cellulaires. La voie métabolique GSL constitue la chaîne d’approvisionnement de ces éléments constitutifs : de nouveaux GSL sont sans cesse produits et disponibles à la demande, tandis que les GSL anciens ou endommagés sont éliminés et recyclés.

La voie métabolique GSL est bien connue pour son rôle central dans les troubles du stockage lysosomal, qui comprennent la maladie de Gaucher et la maladie de Fabry. Chez les patients atteints de ces maladies, les différentes enzymes de la voie métabolique GSL ne fonctionnent pas correctement, ce qui entraîne l’accumulation excessive de GSL dans les cellules. Il en résulte un gonflement qui endommage les tissus et les organes vitaux. Cela entraîne des symptômes qui peuvent avoir un impact considérable sur la qualité de vie des personnes atteintes de ces maladies.

Les chercheurs de Sanofi Genzyme ont mis au point les premiers traitements pour ces maladies rares dans les années 1990 en concevant des solutions thérapeutiques qui remplacent les enzymes défectueuses. Si l’on compare les GSL à des voitures entrant dans une ville, et les enzymes défectueuses à un feu de circulation en panne, les thérapies de remplacement des enzymes permettraient de prévenir les embouteillages en éliminant le point de congestion afin que les GSL puissent reprendre leur route.

« Les thérapies de remplacement enzymatique ont constitué une grande avancée pour les personnes atteintes de maladies rares, et inspiré toute une génération de chercheurs », a déclaré Pablo Sardi, responsable de la recherche thérapeutique sur les maladies rares et neurologiques. « L’innovation est un chemin pavé d’embûches - c’est pourquoi la découverte de ce possible “hub” métabolique pour de nombreuses maladies a été une véritable révélation. Elle nous a permis d’élargir radicalement notre réflexion sur les maladies rares. »

Garder la voie libre

Les scientifiques de Sanofi ont examiné en profondeur le fonctionnement de la voie métabolique GSL afin d’aborder le problème de la production de GSL d’une nouvelle manière : en ralentissant la production.

« D’autres axes d’intervention peuvent s’avérer plus utiles pour les patients », explique M. Hariri. « Quand on y pense, il y a en fait deux options : désengorger la voie bloquée ou empêcher les voitures d’entrer dans la ville en amont. Actuellement, nous travaillons justement à la réduction du nombre total de voitures - en empêchant efficacement les embouteillages dans la cellule. L’étude de cette voie a modifié notre compréhension d’un grand nombre de maladies rares pour lesquelles il n’existe actuellement que peu ou pas de traitements, et c’est vraiment prometteur. »

Les équipes R&D de Sanofi travaillent à l’élaboration d’une solution thérapeutique pour certaines maladies rares, qui vise à moduler la voie métabolique GSL.

Illustration 3D de la cellule

Comment la voie métabolique GSL fonctionne

L’importance de la collaboration scientifique

Mais comment les scientifiques de Sanofi qui étudient les troubles du stockage lysosomal ont-ils découvert l’implication de la voie métabolique GSL dans l’apparition de la PKD - une catégorie de maladie complètement différente ?

« Cette découverte est le fruit d’un travail d’équipe fourni par les scientifiques de Sanofi, qui un jour ont eu une idée audacieuse », explique M. Sardi. « C’est un exemple parfait de la manière dont la coopération peut faire avancer la science et nous aider à élaborer de nouvelles solutions dont nous avons désespérément besoin. »

Pendant plusieurs années, l’équipe qui étudie les troubles du stockage lysosomal, affection relativement rare, a travaillé aux côtés d’une autre équipe qui étudie les maladies rénales qui touchent une population de patients beaucoup plus importante. Après avoir échangé des informations sur leurs recherches, les scientifiques se sont aperçus que leurs projets respectifs présentaient des points communs intéressants. Ils ont donc uni leurs forces pour explorer le rôle de la voie métabolique GSL dans l’apparition de la PKD.

Cette collaboration a permis d’examiner la voie métabolique GSL dans les cellules rénales, et ainsi de jeter les bases de nouveaux traitements potentiels pour la PKD - une maladie qui touche environ 12,5 millions de personnes à travers le monde. Environ la moitié des personnes atteintes de la PKD développent une insuffisance rénale en phase terminale et doivent subir une dialyse ou une greffe de rein avant l’âge de soixante ans.

« Nous sommes à l’avant-garde de la découverte dans ce domaine, et travaillons dans un écosystème de recherche très connecté qui relie différents acteurs -des universités, des fondations et des entreprises de l’industrie pharmaceutique - qui dédient leurs efforts à faire avancer la science dans ce domaine », explique M. Sardi. « La recherche préconcurrentielle a été un moteur important, nous permettant de faire progresser notre compréhension de cette voie métabolique essentielle. Notre solide base scientifique et notre culture de l’innovation au sein de la R&D chez Sanofi ont joué un rôle clé dans l’élaboration de traitements potentiels pour ces patients. »

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