Une voie métabolique au carrefour de plusieurs maladies rares

La voie GSL est un « hub » métabolique au carrefour de plusieurs maladies rares.

Diverses voies biologiques convergent vers un seul et même « hub » métabolique, dans lequel l’organisme produit et décompose les glycosphingolipides (GSL) - des molécules d’acides gras qui font partie de la membrane cellulaire1. Les scientifiques de Sanofi étudient le rôle unique de ce « hub » métabolique dans trois catégories différentes de maladies rares : les troubles du stockage lysosomal, la polykystose rénale type dominant (PKD) ainsi qu’une forme génétique de la maladie de Parkinson.

Découvrez le travail des scientifiques de Sanofi sur la voie métabolique GSL et apprenez pourquoi elle intéresse tant les chercheurs en maladies rares.

Qu’est-ce que la voie métabolique GSL ?

Les GSL sont métabolisées dans les cellules saines2. Elles subissent une série de réactions chimiques pour créer des composants de membranes cellulaires neufs et en recycler d’autres si nécessaire. Chez les personnes présentant certaines mutations génétiques, cette voie peut subir des dysfonctionnements qui entraînent une accumulation anormale de GSL dans les cellules.

Le glucosylcéramide (GL-1) est au cœur du fonctionnement de cette voie métabolique3 : une enzyme appelée glucosylcéramide synthase (GCS) initie la production de GL-1, tandis qu’une autre, la glucocérébrosidase, le décompose.

GSL Pathway infographie

Aperçu de la voie des glycosphingolipides (GSL) montrant comment le GL-1 conduit à la production de GSL, molécules qui font partie de la membrane cellulaire. Les enzymes qui décomposent les GSL s’écoulent vers le haut, tandis que les enzymes qui synthétisent les GSL s’écoulent vers le bas. Dans le cas de plusieurs maladies rares, une mutation génétique entrave la capacité des cellules à décomposer les GSL – à l’inverse, dans le cas de la PKD, les cellules produisent trop de GL-1. Dans tous les cas, une accumulation anormale de GSL dans les cellules entraîne de graves problèmes de santé. Ceci ne constitue en rien une liste exhaustive des troubles associés à la dérégulation des GSL.

Légende : Aperçu de la voie des glycosphingolipides (GSL) montrant comment le GL-1 conduit à la production de GSL, molécules qui font partie de la membrane cellulaire. Les enzymes qui décomposent les GSL s’écoulent vers le haut, tandis que les enzymes qui synthétisent les GSL s’écoulent vers le bas. Dans le cas de plusieurs maladies rares, une mutation génétique entrave la capacité des cellules à décomposer les GSL – à l’inverse, dans le cas de la PKD, les cellules produisent trop de GL-1. Dans tous les cas, une accumulation anormale de GSL dans les cellules entraîne de graves problèmes de santé. Ceci ne constitue en rien une liste exhaustive des troubles associés à la dérégulation des GSL.

Chez les patients atteints de la PKD, on constate une production excessive de GL-1, qui conduit à un surplus de GSL dans les membranes des cellules rénales. Chez les patients souffrant de troubles du stockage lysosomal, tels que les maladies de Fabry ou de Gaucher, les enzymes de métabolisation ne fonctionnent pas correctement ou sont déficientes. Par conséquent, les GSL ne pouvant pas être décomposées, s’accumulent  progressivement dans les cellules.

On observe une accumulation anormale de GSL dans plusieurs maladies rares et héréditaires pour lesquelles il existe peu ou pas de traitements. C’est pourquoi les scientifiques de Sanofi cherchent un moyen de rééquilibrer la voie métabolique GSL afin de réduire l’accumulation de ces molécules.

La voie métabolique GSL et la PKD

Les chercheurs de Sanofi spécialisés dans les maladies rares ont étudié la voie métabolique GSL chez des patients atteints de troubles du stockage lysosomal, une maladie qui touche entre 1 personne sur 20 000 et 1 sur 1 000 0004,5. Ils ont partagé leurs résultats avec leurs collègues en néphrologie, ce qui a permis d’établir un lien avec la PKD - une maladie rénale génétique qui touche une population beaucoup plus importante, entre 1 personne sur 400 et 1 personne sur 1 0006,7.

La PKD est causée par une mutation du gène PKD1 ou PKD2, mais il ne s’agit pas d’un trouble du stockage lysosomal. Chez une personne atteinte de la PKD, les GSL s’accumulent dans les reins non pas à cause d’un défaut d’une enzyme de métabolisation, mais parce qu’une activité accrue de la GCS engendre une surproduction de GL-1 (et d’autres GSL en aval). L’accumulation de GSL qui en résulte est considérée comme un important facteur de croissance des kystes8,9.

Les personnes atteintes de la PKD développent des kystes sur leurs reins qui peuvent devenir aussi gros qu’un ballon de football américain. En général, les patients constatent les premiers signes de la maladie avant trente ans, et environ la moitié d’entre eux développent une insuffisance rénale et doivent subir une dialyse ou une greffe de rein avant l’âge de soixante ans3,4.

Les chercheurs de Sanofi explorent diverses solutions pour ralentir la production de GL-110, qui, ils l’espèrent, contribueront à prévenir l’accumulation anormale de GSL dans les cellules.

La maladie de Gaucher et la maladie de Parkinson liées au gène GBA

Chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher, les mutations du gène GBA affectent la production de β-glucocérébrosidase - l’enzyme qui métabolise le GL-1. Les GSL s’accumulent alors principalement dans le foie, la rate et la moelle osseuse, et parfois dans le cerveau. Les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 (GD3), également appelée maladie de Gaucher neuronopathique, peuvent présenter des symptômes neurologiques à évolution lente, une fatigue importante, une hypertrophie du foie et de la rate, des douleurs osseuses et des fractures. En septembre 2020, aucun traitement n’avait encore été approuvé pour soigner les patients présentant des manifestations neurologiques de la GD311.

La maladie de Parkinson associée à la GBA (GBA-PD), qui touche environ 7 à 10 pour cent des patients atteints de Parkinson, est également liée à des mutations dans le gène GBA et la voie métabolique GSL12. La GBA-PD entraîne souvent un état dégénératif précoce et une plus grande prévalence des troubles cognitifs13.

Les scientifiques de Sanofi étudient les avantages thérapeutiques potentiels de la modulation de la voie GSL dans le cerveau des patients atteints de GD3 et de GBA-PD.

La voie métabolique GSL et les troubles du stockage lysosomal

La voie GSL joue un rôle important dans la maladie de Gaucher et dans de nombreux autres troubles du stockage lysosomal. En effet, ceux-ci sont causés par une mutation génétique qui altère une enzyme métabolisant la GSL. Pour certaines de ces maladies, les thérapies existantes consistent à injecter l’enzyme manquante. La meilleure compréhension de la voie métabolique GSL ouvre de nouvelles voies de recherche et de traitement potentiel des troubles du stockage lysosomal.

La gangliosidose GM2 englobe trois maladies héréditaires apparentées : la maladie de Tay-Sachs14, la maladie de Sandhoff et la variante AB15, qui se caractérisent par une déficience de l’enzyme β-hexosaminidase. Toutes ces maladies sont susceptibles de causer la destruction progressive des cellules nerveuses du cerveau et/ou de la moelle épinière16.

La paraplégie spastique héréditaire complexe (GM2/GD2) entraîne une déficience cognitive légère à modérée, ainsi qu’un retard du développement17. La GM2/GD2 est causée par une mutation du gène B4GALNT1.

La maladie de Fabry, maladie génétique héréditaire rare, progressive et potentiellement mortelle, peut entraîner des complications au niveau des reins, du cœur, du cerveau, du tube digestif et de la peau18. Elle est causée par des mutations du gène GLA, qui fournit les instructions pour la fabrication de l’enzyme de métabolisation de la GSL, α-galactosidase A.

Pour lutter contre ces maladies, les scientifiques de Sanofi cherchent activement de nouvelles thérapies basées sur la voie métabolique GSL.

De nombreuses personnes atteintes de maladies rares, et leurs familles, ont l’impression qu’il n’y a pas d’espoir, et pas de solutions. C’est pourquoi nous sommes profondément engagés auprès de ces personnes, et axons tous nos efforts sur la poursuite de nos recherches car nous savons à quel point elles font toute la différence pour les patients.

Dietmar Berger, responsable mondial du développement clinique et médical chez Sanofi

 

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Références

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  2. Merscher S, Fornoni A. Podocyte pathology and nephropathy - sphingolipids in glomerular diseases. Frontiers in Endocrinology. 2014 ;5:127. DOI: 10.3389/fendo.2014.00127
  3. Murugesan V, Chuang WL, Liu J, et al. Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease. American Journal of Hematology. 2016 Nov;91(11):1082-1089. DOI: 10.1002/ajh.24491
  4. Kingma SD, Bodamer OA, Wijburg FA. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Mar;29(2):145-157. DOI: 10.1016/j.beem.2014.08.004
  5. Fuller M, Meikle PJ, Hopwood JJ. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 2. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11603/. Accessed October 2020
  6. Public summary of opinion on orphan designation. 12 August 2015. EMA/COMP/432098/2015, Committee for Orphan Medicinal Products. Accessed October 2020
  7. Torres, V. E. (2010). Advances in Chronic Kidney Disease. 17(2), 190–204. doi: 10.1053/j.ackd.2010.01.006
  8. Chatterjee S, Shi WY, Wilson P, Mazumdar A. Journal of Lipid Research. 1996 Jun;37(6):1334-1344
  9. Deshmukh GD, Radin NS, Gattone VH 2nd, Shayman JA. Journal of Lipid Research. 1994 Sep;35(9):1611-1618
  10. El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, et al. Molecular Genetics and Metabolism. 2017 Jan - Feb;120(1-2):47-56. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.001
  11. El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, et al. Molecular Genetics and Metabolism. 2017 Jan - Feb;120(1-2):47-56. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.001
  12. Schapira AH. Mol Cell Neurosci. 2015;66(Pt A):37-42. doi:10.1016/j.mcn.2015.03.013
  13. Schapira AH. Mol Cell Neurosci. 2015;66(Pt A):37-42. doi:10.1016/j.mcn.2015.03.013
  14. Toro C, Shirvan L, Tifft C. 1999 Mar 11 [Updated 2020 Oct 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1218/. Accessed October 2020
  15. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2019) Retrieved from https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Generalized-Gangliosidoses-Information-Page, last modified 27 March 2019. Accessed October 2020
  16. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019, Sep 10). Genetics Home Reference. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gm2-gangliosidosis-ab-variant#definition, accessed October 2020
  17. Ng BG, Freeze HH. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2015 Jan;38(1):171-178. DOI: 10.1007/s10545-014-9752-1
  18. National Institutes of Health, U.S. National Library. (2019, Sep 10). Genetics Home Reference. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease#definition. Accessed October 2020

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