Les voies métaboliques qui, de la respiration à la synthèse protéique, sont essentielles à la vie humaine, peuvent être perçues comme une vaste carte routière.

À y regarder de plus près, on peut même voir des axes converger vers des carrefours hautement fréquentés : des sortes de ‘ hubs métaboliques ’ où se rejoignent divers processus biologiques. Un réseau complexe, sur lequel il suffit qu’un feu tricolore soit défaillant ou qu’un passage soit bloqué pour que les effets s’en ressentent sur l’ensemble du système.

Nos équipes de R&D étudient les dysfonctionnements qui peuvent survenir sur un hub en particulier, la voie GSL, où sont produits et métabolisés des composants cellulaires essentiels, les glycosphingolipides (GSL). Elles ont découvert que la voie GSL était une voie de convergence de plusieurs troubles du stockage lysosomal maladies—génétiques rares causées par des déficiences enzymatiques—et travaillent activement à la recherche de nouvelles thérapies pour y remédier.

Qu’est-ce que la voie métabolique GSL ?

Les GSL sont des molécules d’acides gras qui sont essentielles au maintien des membranes cellulaires. La voie métabolique GSL est la chaîne d’approvisionnement de ces éléments constitutifs : elle en fournit de nouveaux sur demande, et élimine et recycle les anciens ou les GSL endommagés.

La voie métabolique GSL est une série de réactions biochimiques au cours desquelles les GSL sont métabolisés et transformés en nouveaux éléments constitutifs de la membrane cellulaire, selon les besoins. Un lipide, le glucosylcéramide (GL-1), se trouve à une intersection clé sur cette voie : là où une enzyme initie la production de GL-1 tandis qu’une autre le décompose. Lorsque la voie est dégagée, les GSL sont à l’équilibre. Mais chez les personnes présentant certaines mutations génétiques, un embouteillage métabolique peut entraîner une accumulation anormale de GSL dans les cellules.1

GSL Pathway infographie

Aperçu de la voie des glycosphingolipides (GSL) montrant comment le GL-1 conduit à la production de GSL, molécules qui font partie de la membrane cellulaire. Les enzymes qui décomposent les GSL s’écoulent vers le haut, tandis que les enzymes qui synthétisent les GSL s’écoulent vers le bas. Dans le cas de plusieurs maladies rares, une mutation génétique entrave la capacité des cellules à décomposer les GSL. Les GSL s’accumulent dans les cellules, ce qui entraîne de graves problèmes de santé. Ceci ne constitue en rien une liste exhaustive des troubles associés à la dérégulation des GSL.

Accumulation de GSL

Chez les personnes atteintes de troubles du stockage lysosomal, les enzymes de métabolisation des GSL ne fonctionnent pas correctement ou sont en nombre insuffisant. Par conséquent, les GSL ne peuvent être décomposés et s’accumulent progressivement dans les cellules. Cela peut entraîner des lésions cellulaires progressives susceptibles d’endommager les tissus et des organes vitaux, ainsi que d’autres symptômes pouvant avoir un impact significatif sur la qualité de vie.

C’est pourquoi nos équipes cherchent un moyen de rééquilibrer la voie métabolique GSL afin de réduire l’accumulation de ces molécules et de rétablir l’équilibre. Ces travaux s’appuient sur le solide héritage de Sanofi Genzyme, à l’origine des premiers traitements contre les maladies rares dans les années 1990 reposant sur des thérapies de remplacement des enzymes défectueuses. Les thérapies de remplacement des enzymes visent essentiellement à éliminer les obstacles sur le chemin des GSL..

Voie vers l’innovation

Une meilleure compréhension de la voie métabolique GSL ouvre la voie à de nouveaux traitements contre les troubles du stockage lysosomal. C’est pourquoi nos équipes de recherche se concentrent sur cette voie et espèrent élaborer des thérapies efficaces contre de nombreuses maladies rares.

  • Chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher, les mutations du gène GBA affectent la production de β-glucocérébrosidase  l’enzyme qui métabolise le GL-1. Les GSL s’accumulent alors principalement dans le foie, la rate et la moelle osseuse, et parfois dans le cerveau. Les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 (GD3), également appelée maladie de Gaucher neuronopathique,2 peuvent présenter des symptômes neurologiques à évolution lente, une fatigue importante, une hypertrophie du foie et de la rate, des douleurs osseuses et des fractures. Nos scientifiques étudient les avantages thérapeutiques potentiels de la modulation de la voie métabolique GSL dans le cerveau des patients atteints de la GD3.
  • Les patients atteints de la maladie de Fabry, maladie génétique héréditaire rare, progressive et potentiellement mortelle, peuvent présenter des complications au niveau des reins, du cœur, du cerveau, du tube digestif et de la peau. La maladie de Fabry est causée par des mutations du gène GLA, qui fournit les instructions pour la fabrication de l’enzyme de métabolisation des GSL, l’α-galactosidase A.3
  • La gangliosidose GM2 englobe trois maladies héréditaires apparentées : la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff et la variante AB, qui se caractérisent par une déficience de l’enzyme β-hexosaminidase.4 Toutes ces maladies peuvent causer la destruction progressive des cellules nerveuses du cerveau et/ou de la moelle épinière.5,6
  • Les personnes atteintes de paraplégie spastique héréditaire complexe (GM2/GD2) présentent une déficience cognitive légère à modérée, ainsi qu’un retard du développement. La GM2/GD2 est causée par une mutation du gène B4GALNT1.

De nombreuses personnes atteintes de maladies rares, et leurs familles, ont l’impression qu’il n’y a pas d’espoir, et pas de solutions. C’est pourquoi nous sommes profondément engagés auprès de ces personnes, et axons tous nos efforts sur la poursuite de nos recherches car nous savons à quel point elles font toute la différence pour les patients.

Dietmar Berger, responsable mondial du développement clinique et médical chez Sanofi

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Références

  1. Breiden B, Sandhoff K (2019) Lysosomal Glycosphingolipid Storage Diseases. Annual Review of Biochemistry 88:461-485; DOI: 10.1146/annurev-biochem-013118-111518
  2. El-Beshlawy A, et al. (2017) Molecular Genetics and Metabolism 120:47–56; DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.001
  3. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019). Genetics Home Reference. Extrait de la page https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease#definition
  4. Toro C, Shirvan L, Tifft C (1999) [Dernière mise à jour le 1er octobre 2020]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. Disponible sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1218/. Page consultée en décembre 2021
  5. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019). Genetics Home Reference. Extrait de https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gm2-gangliosidosis-ab-variant#definition
  6. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2019) Extrait de https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Generalized-Gangliosidoses-Information-Page, dernière mise à jour le 27 mars 2019. Page consultée en décembre 2021

MAT-GLB-2002461 version 2.0 - décembre 2021