इसाटुक्सीमैब प्लस पोमालिडोमाइड और डेक्सामेथासोन एसोसिएशन AL अमाइलॉइडोसिस वाले मरीजों के लिए वीजीपीआर में नहीं या किसी भी पिछले थेरेपी के बाद बेहतर नहीं है

यह चरण 2 अध्ययन इसाटुक्सिमैब प्लस पोमालिडोमाइड और डेक्सामेथासोन (आईपीडी) की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए, AL एमिलॉयडोसिस वाले रोगियों में, जो वीजीपीआर में नहीं हैं या किसी पिछली चिकित्सा के बाद बेहतर हैं। यह 15 साइटों (फ्रांस में 11 और ऑस्ट्रेलिया में 4) के माध्यम से 46 रोगियों (फ्रांस में 34 और ऑस्ट्रेलिया में 12) को नामांकित करेगा।

प्रणालीगत AL एमिलॉयडोसिस एक दुर्लभ बीमारी है जो विभिन्न ऊतकों और अंगों में मिसफोल्ड किए गए मोनोक्लोनल इम्युनोग्लोबुलिन मुक्त प्रकाश श्रृंखला (FLC) के जमाव के कारण होती है। यह आमतौर पर कम ट्यूमर बोझ के साथ क्लोनल प्लाज्मा सेल डिस्क्रैसिया से जुड़ा होता है। एएल एमिलॉयडोसिस का उपचार मुख्य रूप से कीमोथेरेपी पर निर्भर करता है जिसका उद्देश्य अंतर्निहित प्लाज्मा सेल क्लोन को मोनोक्लोनल एफएलसी स्रावित करना है।

अंग प्रतिक्रियाओं और अस्तित्व को सीरम एफएलसी में कमी से मूल्यांकन की गई हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया की डिग्री से बहुत प्रभावित किया जाता है जो एएल एमिलॉयडोसिस में हाल के परीक्षणों में प्रमुख समापन बिंदु रहा है। उपचार का लक्ष्य कम से कम एक बहुत अच्छी आंशिक प्रतिक्रिया (वीजीपीआर) तक पहुंचना है जो शामिल एफएलसी और 40 मिलीग्राम / एल से नीचे सामान्य के बीच अंतर के रूप में परिभाषित है।

पिछले 5 वर्षों में, डेराटूमुमैब और इसाटुक्सिमैब (एंटी CD38 mAb) के रूप में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (mAb) मल्टीपल मायलोमा (MM) वाले रोगियों के लिए एक सफलता लक्षित उपचार के रूप में उभरा है।

CD38, एक प्रकार II ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है जो सिग्नल-ट्रांसड्यूसिंग रिसेप्टर और एक बहुक्रियाशील एक्टोएनजाइम दोनों के रूप में कार्य करता है। CD38 की अभिव्यक्ति MM और AL एमिलॉयडोसिस प्लाज्मा कोशिकाओं में बढ़ी है।

Daratumumab (DARA) एक IgG 1k मानव mAb है जिसे भारी प्रीट्रीटेड RRMM वाले रोगियों में मोनोथेरेपी के रूप में प्रारंभिक अनुमोदन प्राप्त हुआ था और जो प्रोटीसम इनहिबिटर (PIs) और इम्यूनोमोड्यूलेटरी दवाओं (IMiDभार) के लिए अपवर्तक थे। DARA को तब से फ्रंटलाइन और रिलेप्स्ड/रिफ्रैक्टरी (RR) MM रोगियों के उपचार के लिए लेनालिडोमाइड/डेक्सामेथासोन1,2 और बोर्टेज़ोमिब/डेक्सामेथासोन3,4 के संयोजन में अनुमोदित किया गया है।

आईएफएम और अन्य समूहों ने पहले प्रदर्शित किया था कि मोनोथेरेपी में डीएआरए AL एमिलॉयडोसिस रोगियों में सुरक्षित और प्रभावी है5। हमारे संभावित चरण II अध्ययन से पता चला है कि लगभग 70 से 80% रोगियों की प्रतिक्रिया है लेकिन केवल 50% के आसपास वीजीपीआर तक पहुंच गया।

DARA गतिविधि को IMiD❖ के साथ प्लाज्मा कोशिकाओं के इलाज के रूप में बढ़ाया जा सकता है, जैसे कि पोमालिडोमाइड या लेनलिडोमाइड, इन कोशिकाओं की सतह पर CD38 स्तरों की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है।

एएल एमिलॉयडोसिस में, इतालवी और ब्रिटिश समूहों ने प्रदर्शित किया कि पोमालिडोमाइड बहुत प्रभावी है और विशेष रूप से गुर्दे की अपर्याप्तता वाले रोगियों में लेनलिडोमाइड की तुलना में बेहतर सहन किया जाता है6,7। पोमालिडोमाइड (4 मिलीग्राम) की खुराक MM में उपयोग की जाने वाली खुराक की तरह थी।

पोमालिडोमाइड के लिए एक एंटी CD38 mAb का संयोजन इसलिए AL एमिलॉयडोसिस रोगियों के लिए एक आकर्षक आहार हो सकता है।

Isatuximab (ISA) एक और IgG1 ο mAb है जो मानव CD38 रिसेप्टर पर एक अद्वितीय एपिटोप के लिए चुनिंदा रूप से बांधता है और कार्रवाई के कई तंत्रों के माध्यम से एंटी प्लाज्मा कोशिकाओं की गतिविधि होती है। पिछले चरण 1b अध्ययन में, पुनरावर्तन और अपवर्तक मल्टीपल मायलोमा वाले लगभग 65% रोगियों ने पोमालिडोमाइड और कम खुराक वाले डेक्सामेथासोन के साथ इसाटुक्सिमैब के संयोजन के साथ समग्र प्रतिक्रिया प्राप्त की।

RRMM8 में एक बड़े चरण III अध्ययन में इसाटुक्सिमैब को पोमालिडोमाइड-डेक्सामेथासोन में जोड़ने का उपयोग किया गया था। सुरक्षा प्रोफ़ाइल भी अनुकूल थी, और इन परिणामों ने इन रोगियों में आईएसए प्लस पोमालिडोमाइड (4 मिलीग्राम) और डेक्सामेथासोन के संयोजन का अनुमोदन दिया।

समावेशन मानदंड:

1. आयु ≥ 18
2. एएल एमिलॉयडोसिस का हिस्टोलॉजिक निदान;
3. रोगियों को एक अल्किलेटिंग एजेंट और/या एक PI, और डेक्सामेथासोन के साथ कम से कम एक पंक्ति प्राप्त करनी चाहिए और समावेश के समय VGPR (या बेहतर) में नहीं होना चाहिए (जो रोगी पहले VGPR तक नहीं पहुंचे थे, या VGPR में रोगी या पहले से बेहतर थे लेकिन समावेश के समय हेमेटोलॉजिकल रिलेप्स के साथ शामिल किया जा सकता है);
4. मापने योग्य हेमेटोलॉजिक रोग: शामिल और असंक्रमित एफएलसी > 50 मिलीग्राम / एल के बीच का अंतर एक असामान्य के / एल अनुपात के साथ;
5. लक्षणात्मक अंग की भागीदारी (हृदय, गुर्दे, यकृत/जीआई पथ, परिधीय तंत्रिका तंत्र) (परिशिष्ट 1 देखें);
6. पिछली एंटीट्यूमर थेरेपी या किसी भी अन्वेषणात्मक उपचार से कम से कम 4 सप्ताह की वाश-आउट अवधि या पिछले एंटीबॉडी से 5 आधा जीवन, जो भी अधिक हो।

7. पहली दवा सेवन (C1D1) से पहले पर्याप्त अस्थि मज्जा कार्य, पहली दवा सेवन से पहले 5 दिनों के भीतर आधान या विकास कारक समर्थन के बिना, परिभाषित:

   • पूर्ण न्यूट्रोफिल्स की संख्या ≥ 1000/mm3,
   • प्लेटलेट्स ≥ 75000/mm3,
   • हीमोग्लोबिन ≥ 8.0 g/dL,

8. पर्याप्त अंग फंक्शन को इस रूप में परिभाषित किया गया है:

   • सीरम ASAT या ALAT ≤ 3.0 X सामान्य सीमा की ऊपरी सीमा (ULN),
   • सीरम कुल बिलीरुबिन स्तर < 1.5 x ULN, जब तक कि गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले विषयों के लिए जहां प्रत्यक्ष बिलीरुबिन तब ≤ 2.0 x ULN होना चाहिए।
9. ECOG स्थिति ≤ 2

10. पुरुष प्रतिभागियों को हस्तक्षेप अवधि के दौरान और IsaPd की अंतिम खुराक के बाद कम से कम 5 महीने तक गर्भनिरोधक का उपयोग करने के लिए सहमत होना चाहिए और इस अवधि के दौरान शुक्राणु दान करने से बचना चाहिए।

    • महिला प्रतिभागी भाग लेने के लिए पात्र हैं यदि वे गर्भवती नहीं हैं, स्तनपान नहीं, और निम्न में से कम से कम एक शर्त लागू होती है: बच्चा पैदा करने की क्षमता वाली महिला (FCBP) नहीं, या एफसीबीपी जिसे अध्ययन दवा शुरू करने से पहले और अध्ययन उपचार के प्रत्येक चक्र से पहले 24 घंटे के भीतर और फिर से 10 से 14 दिनों के भीतर कम से कम 25 mIU/mL की संवेदनशीलता के साथ एक नकारात्मक सीरम या मूत्र गर्भावस्था परीक्षण होना चाहिए और या तो विषमलैंगिक संभोग से परहेज करने के लिए प्रतिबद्ध होना चाहिए या उपचार की शुरुआत से 4 सप्ताह पहले जन्म नियंत्रण की अत्यधिक प्रभावी विधि लागू करनी चाहिए, हस्तक्षेप अवधि के दौरान और IsaPd उपचार के बाद कम से कम 5 महीने के लिए,
    • महिला रोगी जो स्क्रीनिंग मुलाकात से पहले कम से कम 1 वर्ष के लिए रजोनिवृत्ति के बाद हैं, या शल्य चिकित्सा से बाँझ हैं, या यदि वे बच्चा पैदा करने की क्षमता रखते हैं, तो अध्ययन दवा की अंतिम खुराक के 30 दिनों के बाद तक सूचित सहमति पर हस्ताक्षर करने के समय से गर्भनिरोधक के प्रभावी तरीकों का अभ्यास करने के लिए सहमत हैं, या संभोग से पूरी तरह से परहेज करने के लिए सहमत हैं (अध्ययन के दौरान प्रत्येक चक्र की शुरुआत में बच्चे को जन्म देने वाली सभी महिलाओं के लिए सीरम गर्भावस्था परीक्षण किया जाना चाहिए। इसके अलावा, अध्ययन के दौरान किसी भी समय अन्वेषक के विवेक पर गर्भावस्था परीक्षण किया जा सकता है यदि प्रयोगाधीन व्यक्ति की कोई अवधि छूट जाती है या असामान्य मासिक धर्म रक्तस्राव होता है);
11. किसी भी अध्ययन-संबंधी प्रक्रिया के प्रदर्शन से पहले स्वैच्छिक लिखित सहमति दी जानी चाहिए जो इस समझ के साथ मानक चिकित्सा देखभाल का हिस्सा नहीं है कि भविष्य की चिकित्सा देखभाल पर प्रतिकूल प्रभाव डाले बिना रोगी द्वारा किसी भी समय सहमति वापस ली जा सकती है।

बहिष्करण मानदंड:

1. गैर-एएल एमिलॉयडोसिस की उपस्थिति
2. अलग-अलग नरम ऊतक की भागीदारी के साथ एएल एमिलॉयडोसिस
3. अस्थि मज्जा प्लाज्मा कोशिकाएं >30% और लिटिक हड्डी के घावों के साथ नैदानिक रूप से रोगसूचक मल्टीपल माइलोमा
4. NT-proBNP > 8500 ng/L और hs-troponin I > 100 ng/L या hs-troponin T > 50 ng/L (कार्डियक स्टेज IIIb रोगी)
5. एंटी-एरिथमिक उपचार के बावजूद 24 घंटे होल्टर ईसीजी पर दोहराव वाले वेंट्रिकुलर एरिथमिया निरंतर वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया, निरस्त वेंट्रिकुलर फाइब्रिलेशन, एट्रियोवेंट्रिकुलर नोडल या साइनोएट्रियल नोडल डिसफंक्शन के बावजूद कोई पेसमेकर नहीं है
6. अनियंत्रित हृदय गति के साथ पुरानी एट्रियल फाइब्रिलेशन
7. महत्वपूर्ण हृदय रोग; 12 महीनों के भीतर मायोकार्डियल इंफार्क्शन; अस्थिर खराब नियंत्रित एनजाइना पेक्टरिस
8. AL एमिलॉयड कार्डियोमायोपैथी से असंबंधित गैर-सुधारित वाल्वुलर रोग
9. QT अंतराल जैसा कि फ्राइडेरिसिया के सूत्र >550 msec द्वारा पेसमेकर के बिना सही किया गया है,
10. डायलिसिस चल रहा है
11. किसी भी पूर्व चिकित्सा >G1 (NCI-CTCAE v5.0) से चल रही विषाक्तता (एलोपेसिया और पात्रता मानदंडों में सूचीबद्ध को छोड़कर)
12. सुपिन सिस्टोलिक रक्तचाप <90 मिमी एचजी, या रोगसूचक ऑर्थोस्टेटिक हाइपोटेंशन, जिसे चिकित्सा प्रबंधन के बावजूद <80 मिमीएचजी के खड़े होने पर सिस्टोलिक रक्तचाप में कमी के रूप में परिभाषित किया गया है (यानी। मात्रा में कमी के अभाव में मिडोड्राइन, फ्लड्रोकोर्टिसन)
13. पिछली anti-CD38 थेरेपी या पोमालिडोमाइड थेरेपी (यदि पोमालिडोमाइड के लिए अपवर्तक)
14. IMiD❖ के प्रति अतिसंवेदनशीलता को किसी भी अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया के रूप में परिभाषित किया गया है जिससे IMiD❖ को 2 पहले चक्रों या विषाक्तता के भीतर रोका जा सकता है, जो असहिष्णुता परिभाषा को पूरा करता है
15. स्टेरॉयड, मैनिटोल, प्रीजेलेटिनाइज्ड स्टार्च, सोडियम स्टेरिल फ्यूमरेट, हिस्टीडिन (आधार और हाइड्रोक्लोराइड नमक के रूप में), आर्जिनिन हाइड्रोक्लोराइड, पॉलीसोरबेट 80, पोलोक्सामर 188, सुक्रोज या अध्ययन उपचार के किसी अन्य घटक के प्रति असहिष्णुता या असहिष्णुता का इतिहास जो स्टेरॉयड और H2 ब्लॉकर्स के साथ पूर्व-चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं है या इन एजेंटों के साथ आगे उपचार को प्रतिबंधित करेगा।
16. शामिल करने की तारीख से 3 साल के भीतर घातकता का इतिहास (एएल एमिलॉयडोसिस के अलावा) (अपवाद त्वचा के स्क्वैमस और बेसल सेल कार्सिनोमा हैं, गर्भाशय ग्रीवा या स्तन के स्थान पर कार्सिनोमा, या अन्य गैर-आक्रामक घाव हैं जो अन्वेषक की राय में, प्रायोजक के मेडिकल मॉनिटर के साथ सहमति के साथ, 3 साल के भीतर पुनरावृत्ति के न्यूनतम जोखिम के साथ ठीक माना जाता है)
17. कोई भी नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण, अनियंत्रित चिकित्सा स्थितियां, जो अन्वेषक की राय में, रोगी को अत्यधिक जोखिम में डाल सकती हैं या अध्ययन परिणामों के अनुपालन या व्याख्या में हस्तक्षेप कर सकती हैं
18. सक्रिय प्रणालीगत संक्रमण और गंभीर संक्रमण जिसके लिए एंटीबायोटिक दवाओं के माता-पिता के साथ उपचार की आवश्यकता होती है
19. अध्ययन हस्तक्षेप शुरू करने से पहले 14 दिनों के भीतर या अन्वेषणात्मक दवा के 5 आधे जीवन के भीतर कोई भी अन्वेषणात्मक दवा प्राप्त की, जो भी अधिक हो। बहुत आक्रामक बीमारी (यानी तीव्र ल्यूकेमिया) के मामले में पिछली चिकित्सा से अवशिष्ट विषाक्तता के अभाव में प्रायोजक और अन्वेषक के बीच समझौते के बाद देरी को छोटा किया जा सकता है

20. एचआईवी या सक्रिय हेपेटाइटिस ए, बी या सी के लिए सकारात्मक जाना जाता है:

    • अनियंत्रित या सक्रिय HBV संक्रमण: सकारात्मक HBsAg और/या HBV DNA वाले रोगी

    नोट के बारे में:

    यदि रोगी HBc-रोधी IgG पॉज़िटिव (पॉज़िटिव एंटी-HBs के साथ या बिना) है, लेकिन HBsAg और HBV DNA नेगेटिव हैं, तो रोगी पात्र हो सकता है।

    • यदि IMP की शुरुआत से पहले पूर्व संक्रमण के संबंध में HBV-रोधी चिकित्सा शुरू की गई थी, तो अध्ययन उपचार अवधि के दौरान HBV-रोधी चिकित्सा और निगरानी जारी रहनी चाहिए।

    स्क्रीनिंग अवधि के दौरान देखे गए नकारात्मक HBsAg और सकारात्मक HBV DNA वाले रोगियों का मूल्यांकन एंटी-वायरल उपचार शुरू करने के लिए एक विशेषज्ञ द्वारा किया जाएगा: यदि HBV DNA नकारात्मक हो जाता है और अन्य सभी अध्ययन मानदंड अभी भी पूरे किए जाते हैं तो अध्ययन उपचार का प्रस्ताव किया जा सकता है।

    • सक्रिय एचसीवी संक्रमण: सकारात्मक एचसीवी आरएनए और नकारात्मक एंटी-एचसीवी।

    नोट के बारे में:

    IMP की शुरुआत से पहले HCV के लिए एंटीवायरल थेरेपी और सकारात्मक HCV एंटीबॉडी वाले रोगी पात्र हैं। एचसीवी के लिए एंटीवायरल थेरेपी सीरोकंवर्शन तक उपचार अवधि के दौरान जारी रहनी चाहिए।

    एचसीवी के लिए एंटीवायरल थेरेपी के बिना सकारात्मक एंटी-एचसीवी और अनिर्धारित एचसीवी आरएनए वाले रोगी पात्र हैं

21. गर्भवती या स्तनपान कराने वाली महिलाएं