ATHNは超越：非新生性血液疾患の自然経過研究

ATHNの臨床研究の増加と並行して、すべての血液疾患に対する新しい治療法の数が大幅に増加しています。 先天性および後天性血液疾患に対する最近のFDA承認療法の一部は、承認につながったピボタル試験以降、長期的な安全性および有効性をまだ示していません。 さらに、よく管理されたピボタル試験の結果は、治療が一般使用に対して承認された後は再現できないことが多いです。2,3,4,5

2019年だけでも、FDAは先天性および後天性血液疾患に対する24の新しい治療法を承認しました。6 さらに、血液疾患に関する約10,000件の新しい研究がwww.clinicaltrials.govに登録されています。

このように新たな治療法の可能性が増加する中、非腫瘍性血液学の分野の臨床医及び臨床研究者は、長期の安全性及び有効性データを収集するために、均一で安全かつ偏りがなく、永続的な方法を有することが不可欠である。 最近発表されたレビューで強調されているように、正確で均一かつ高品質の全国データ収集は、臨床研究、特に生涯にわたる生物学的リスクを対象とする縦断的コホート研究において重要である。8

本研究は、ATHN関連施設約150カ所で実施される縦断的自然歴観察コホート研究であり、登録被験者数は3,000名を目標としている。 被験者は、コホート内の割り付けられた投与群で最低15年間追跡調査されるが、投与群又はモジュールの参加期間が延長される場合があり、被験者はその期間、その投与群又はモジュールへの参加を継続する。 統一されたデータ要素は、登録時、半年ごと（6ヵ月ごと）、毎年、随時、並びに個々の群及びモジュールの用語で定義するとおりに収集する。 コホート別の投与群及びモジュールに組み入れられた被験者についてデータを収集する。

各被験者は、血友病、フォン・ヴィレブランド病、先天性血小板障害、まれな疾患、その他の点で特定されない出血（NOS）、血栓症／血栓性素因、又は非腫瘍性血液疾患の単一コホートに割り付けられる。

治験群及び治験モジュールは、ATHN及びそのパートナーによる血液疾患特有の知見の探索を進めるために開発されている。 投与群は、計画された治験評価と併せて、治験期間中に収集するモジュールを介した製品固有のデータ収集に分岐してもよい。

ATHN トランセンド

共同治験責任医師：

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation 米国血栓止血ネットワーク

Michael Recht, MD, PhD, MBA, イェール大学医学部 National Bleeding Disorders Foundation

PUP アーム

治験責任医師：

Shannon Carpenter、MD、ミズーリ大学カンザスシティ校医学部小児慈悲病院

ALTUVIIOモジュール

治験責任医師：

Shannon Carpenter、MD、ミズーリ大学カンザスシティ校医学部小児慈悲病院

禁止モジュール

治験責任医師：

Nicoletta Machin DO, MS ウェスタンペンシルバニア大学 ピッツバーグ医療センター

血友病自然経過群

治験責任医師：

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center of Miami-Miller School of Medicine

Rebinynモジュール

共同治験責任医師：

Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Guy Young、MD Southern California Children's Hospital Los Angeles

遭難モジュール

治験責任医師：

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation 米国血栓止血ネットワーク

ヘムライブラモジュール

治験責任医師：

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center of Miami-Miller School of Medicine

血友病遺伝子治療転帰群：

共同治験責任医師：

ジャニス・M. ステイバー、MD アイオワ州血友病・血栓症センター アイオワ大学 ステッドファミリー小児病院

ウルライク・M. メリーランド州ライス、血友病治療センター セント ジュード小児研究病院

HEMGENIXモジュール

共同治験責任医師：

ジャニス・M. ステイバー、MD アイオワ州血友病・血栓症センター アイオワ大学 ステッドファミリー小児病院

ウルライク・M. Reiss, MD Hemophilia Treatment Center, セント ジュード小児研究病院

重度VWD自然歴群：

共同治験責任医師：

ロバートF シドニオ・ジュニア、MD、アフラックがん・血液疾患センター、血友病ジョージア出血・凝固障害センター

アンジェラ・C ウェイアンド、MD C.S. Mott Children's Hospital、ミシガン大学医学部、Ann Arbor

先天性血小板障害自然経過群：

治験責任医師Sanjay Ahuja, MD Innovative Hematology, Indiana Hemophilia & Thrombosis Center

グランツマン型血小板無力症モジュール：

共同治験責任医師：

Divya Citla-Sridhar、MDアーカンソー大学医学部アーカンソー小児病院

Meera Chitlur、MD Central Michigan University、ミシガン小児病院

血友病コホート

このコホートには三つのArmと六つのモジュールが含まれる。

治療歴のない患者（PUP）群 これは、重症度を問わず血友病A又はBを有するPUPの小児に焦点を当てた群である。

Efanestoctocog alfa（ALTUVIIIO®）モジュール 目的は、重症血友病AのPUPにおけるエフアネソクトコグアルファ（ALTUVIIIO®）の安全性、忍容性及び有効性を検討することです。

INHIBITモジュール 本研究は、現在の治療時代における重症血友病Aの幼児におけるインヒビター産生率を評価する観察研究である。

Hemophilia Natural History Armでは、血友病患者の安全性、有効性、治療の実践について調査しています。

エミシズマブ（ヘムライブラ®）モジュール ヘムライブラ®の投与を受ける全ての被験者は参加に適格である。

18歳以上の先天性血友病AまたはBを有するディストレスモジュール参加者は、2年間または登録時から、合計3年間の予定治験期間にわたり縦断的に追跡調査を受けます。

ノナコグベータペゴル（Rebinyn®）モジュール Rebinyn®モジュールは、インヒビターを保有しない血友病B患者を対象とした前向き試験です。

血友病遺伝子治療アウトカム群 この群は、血友病の患者さんにおける遺伝子治療の安全性と有効性を調査しています。

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）モジュール 本試験は、血友病B患者を対象にHEMGENIX®の有効性及び安全性を明らかにする観察試験である。

先天性血小板障害（CPD）自然経過群：

CPD群は、遺伝性先天性血小板障害を有する成人及び小児被験者を対象に、出血イベントの予防又は治療（出血時治療、手術、予防）における止血療法（血小板輸血、デスモプレシン、抗線溶薬、遺伝子組換え第VIIa因子など）の安全性及び有効性の自然経過について検討する。

グランツマン型血栓症（GT）モジュール：

本モジュールは、グランツマン型血栓症患者の出血症状、治療、治療転帰に関する研究です。

フォン・ヴィレブランド病コホート 現時点では、治療群やモジュールは開始されていません。

希少疾患コホート 現時点では、募集中のアームやモジュールはございません。

出血NOS この時点では、アームまたはモジュールが開いていません。

血栓症/血栓形成傾向 現時点では、どのアームもモジュールは開いていません。

非新生物血液疾患 現時点では、アームまたはモジュールが開いていません。

以下の選択基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しない被験者は、非盲検疾患特異的群のいずれかへの組入れに適格とする。

選択基準：

1. すべての年齢
2. 先天性または後天性の血液疾患を有する、または
3. 年齢で調整したISTH出血評価ツールの異常スコアにより示される出血表現型を有し、診断が不明である、又は
4. 年齢で調整したISTH出血評価ツールの異常スコアにより示される、出血傾向を伴う結合組織障害。
5. 現在疾患特異的に活動している群に適格である。
6. ATHNデータセットまたは現在のATHNデータセット参加者への同時登録。

除外基準：

1. 現在活動性疾患特異的群への組入れに適格ではない。被験者は、将来のコホート及び群が有効化される際に組入れに適格となる可能性がある。2. インフォームドコンセントまたはアセントを与えることができない 3. 治験手順を実施する意思がない

コホート参加者の選択

各被験者は、以下に定義するとおり適格であるコホートに登録される。

血友病コホート

選択基準：

以下の選択基準のいずれかを満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 第VIII因子または第IX因子の活性が<50%で、先天性血友病以外の凝固因子が低い、または先天性血友病のキャリアであることが知られている、または
2. ISTH出血評価ツールのスコアが成人男性で≥4、成人女性で≥6、または18歳未満の小児で≥3であることから示されるように、出血表現型の有無にかかわらず、第VIII因子>=50%または第IX因子活性>=50%の先天性血友病のキャリア、または
3. ベクター投与後に因子レベル>50%の既知の先天性血友病、または4。 後天性血友病。

除外基準：

なし

フォン・ヴィレブランド病コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 最新の国際ガイドラインに従い、VWDまたは低VWFの定義を満たす

除外基準：

なし

先天性血小板障害コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 血小板機能異常a。 グランツマン血栓症（GPIIb又はGPIIIa）b. ベルナール・スーリエ症候群（GPIbalpha、GPIbbeta、GPIX）
2. 血小板顆粒の異常
3. 血小板シグナル伝達の異常
4. 血小板分泌の異常
5. コラーゲン受容体の欠陥
6. ADP受容体の欠陥
7. トロンボキサン受容体欠損
8. 巨大血小板障害
9. 他の原因または原因不明の血小板凝集能検査の異常（薬剤に関連しないもの）

除外基準：

1. 薬剤またはその他の物質に続発する血小板障害

希少疾患コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 以下のいずれかの希少凝固障害（RCD）の診断が確定している。

1. PAI-1欠損症
2. 第I、II、V、VII、X、XI、XIII因子欠乏症
3. FVとFVIIIの複合欠損
4. プラスミノーゲン欠乏症
5. 組織プラスミノーゲン活性化因子の減少
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. 血栓性血小板減少症紫斑病又は先天性溶血性尿毒症症候群
8. ウィスコット・アルドリッチ
9. メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠損症

除外基準：

なし

出血NOSコホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. ISTH出血評価ツールのスコアが成人男性で≥4、成人女性で≥6、または診断が不明な18歳未満の小児で≥3であることで示される出血表現型を有する、または
2. ISTH出血評価ツールのスコアが成人男性で≥4、成人女性で≥6、または18歳未満の小児で≥3であることによって示される出血傾向を有する結合組織障害。

除外基準：

なし

血栓症／血栓形成傾向コホート

選択基準

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 動脈又は静脈血栓症の既往歴がある。 2. 血栓症の有無にかかわらず、既知の先天性又は後天性血栓形成傾向を有する被験者。

a. 一般的な先天性血栓形成傾向：i. プロテインC欠乏ii. プロテインS欠損症iii. アンチトロンビン欠乏iv. 第V因子ライデン対 プロトロンビン遺伝子変異b. まれな遺伝的要因i. 高ホモシステイン血症 c. 不確定な遺伝的因子i. 第VIII因子iiの上昇。 第IX因子iiiの上昇。 第XI因子ivの上昇 リポ蛋白（a）増加d. 後天性血栓形成傾向i. ループス抗凝固薬ii. 抗カルジオリピン抗体／β2糖タンパク質抗体iii. 抗リン脂質抗体症候群

除外基準薬剤（経口避妊薬またはホルモン補充療法）、過体重または肥満、喫煙、がん、妊娠、手術、損傷、長期の不活動／安静、心不全、炎症性腸疾患、または腎疾患に続発する後天性血栓形成傾向

非腫瘍性血液疾患コホート

選択基準

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 他のコホートに含まれていない先天性又は後天性の非腫瘍性血液疾患を有する

除外基準 なし

投与群／モジュールの被験者の選定

治療歴のない患者群

選択基準：

1. 先天性血友病A（FVIII <40%）または血友病B（FIX <40%または年齢の下限値未満）の診断
2. 登録時の年齢<18歳
3. 親、代諾者又は代諾者（LAR）は、インフォームド・コンセントを提出することができる。
4. ATHN Transcendsに参加しているHTCのいずれかでケアを確立
5. 凝固因子濃縮製剤（CFC）曝露、新鮮凍結血漿（FFP）、クリオプレシピテート、及び単一ドナー血小板<3曝露日（ED）

除外基準

1. 他の出血性疾患の併発診断
2. インヒビターの確定診断歴

禁止モジュール

選択基準：

1. ベースラインの第VIII因子レベルが <1% である重度の第VIII因子欠乏症と診断されている 2. エミシズマブまたは凝固因子補充療法の開始または開始予定がある3. 凝固因子濃縮製剤への曝露、新鮮凍結血漿（FFP）、クリオプレシピテート、単一ドナー血小板≤3 ED4。 ≤5歳

除外基準

1. 血友病A以外の出血性疾患の併発診断
2. 免疫障害
3. 第VIII因子インヒビターの既往歴又は現病歴。 確認された陽性阻害剤は、治療推奨の変更をもたらす二つの連続した陽性阻害剤力価（≧0.6BU)として定義される。

エフアネソクトコグアルファ（オルツビーオ®）モジュール

選択基準：

1. 被験者候補の代諾者（例：親又は法定後見人）が、治験の目的及びリスクを理解し、署名及び日付が記入された同意説明文書を提供し、被験者のプライバシー保護に関する国及び地域の規制に従って機密の健康情報を使用する許可を与える能力。
2. ベースラインのFVIII活性が1%未満の重度の血友病A患者。 （ATHN Transcends試験への組入れではFVIII活性<5%と記載されているが、このモジュール案ではFVIII活性レベル<1%の患者に限定する。） その他の重症度は、ATHN TranscendsのPIの承認に従って含めることができます。
3. <18歳。
4. FVIIIインヒビターの確定陽性歴がない。
5. 男性、女性、またはインターセックスの出生時に割り当てられた性別。
6. 参加者は、登録前に血液製剤（新鮮凍結血漿、クリオプレシピテート、または血小板）の三（3）日以内、エフアネソクトコグアルファ以外のFVIII濃縮製剤の三（3）回以内、およびエフアネソクトコグアルファの三（3）回までの投与を受けている必要があります。
7. 実施医療機関の治験責任医師は、全ての選択基準が満たされていることを確認した。

除外基準：

1. すべての選択基準を満たさない。実施医療機関の治験責任医師が確認する。
2. 選択基準に記載されているものを除く、血液製剤又は第VIII因子補充製剤への曝露。
3. インヒビター検査陽性の既往。
4. エフアネソクトコグアルファ投与に伴う過敏症反応の既往歴。
5. 血友病A以外の凝固障害（複数可）。
6. 治験責任医師の意見において、被験者を登録に適さないと判断される、癌などの臨床的に重要な重大な疾患の併発。
7. 化学療法及び／又はその他の免疫抑制剤による全身療法の併用。 喘息の治療又は急性アレルギー性若しくはその他の生命を脅かす症状の管理のためのコルチコステロイドの使用は、プレドニゾン＞2 mg/kg/日若しくはその同等品、又は持続期間が14日を超える場合は＞20 mg/日の隔日スケジュールで小児に与えられる全身性コルチコステロイド治療を除き、許容される。
8. 併用臨床介入薬剤試験への登録。
9. 本治験への組入れ前三（3）ヵ月以内の治験薬の使用。
10. 治験の要件を遵守できない。
11. 治験責任医師の判断により、被験者が登録に適さないその他の理由。

血友病自然経過群

選択基準

1. 現在の治療を受けているインヒビター、非凝固因子製剤、又は非凝固因子製剤の使用の可能性があるインヒビター保有又は非保有の、重症度を問わない先天性又は後天性血友病A又はB、又は
2. 年齢を問わず、遺伝的変異解析及び因子レベルを問わず、先天性血友病A又はBキャリア状態が確認された女性。

除外基準

1. 先天性血友病AまたはB以外の既知の出血性疾患がある
2. 血友病と二次性止血不全の併発（vWDと診断されていない低フォン・ヴィレブランド因子（vWF）は除外されない）
3. 投与群の治験実施計画書を遵守できない、又は遵守する意思がない。

ノナコグベータペゴル（Rebinyn®）モジュール

選択基準：

1. 治験関連の活動を行う前に、ノナコグベータペゴル（Rebinyn®）モジュールに対する署名済みの同意書を提出した。
2. 年齢を問わず、血友病Bの男性被験者で、治験登録時にノナコグβペゴルの投与歴がない又は最低限の投与（3 ED以下）を受けた者。 ATHN Transcends PIの承認により、追加の用量が許容される場合がある。
3. 市販のノナコグベータペゴルによる継続的予防投与の開始は、被験者（複数可）／法定代理人（複数可）（LAR（複数可））及び治療担当医師が、本治験への被験者の組入れの決定に先立ち、かつ独立して決定した。

除外基準：

1. 過去に本治験に参加したことがある患者。 参加とは、本治験でインフォームド・コンセントを取得した者と定義する。
2. 治験責任医師の判断による注意欠陥多動性障害（ADHD）又は自閉症スペクトラム障害（ASD）の診断又は疑いなど、十分な理解又は協力を妨げる精神的障害、意思がない又は言語障害。
3. ノナコグベータペゴル又は関連製品に対する過敏症が既知又は疑われる患者。
4. 組入れ時にFIXインヒビターが臨床的に疑われる又は存在している。
5. 神経学的評価／構造化発達歴を受けることができない、又は受ける意思がない。

エミシズマブ（ヘムライブラ®）モジュール

選択基準：

1. 現在エミシズマブ（ヘムライブラ®）の投与を受けている被験者
2. 現在、ATHN Transcendsの血友病自然歴群に登録している

除外基準：

1. 治験実施計画書を遵守できない、または遵守する意思がない

遭難モジュール

選択基準：

1. 現在の治療を受けているインヒビター、非凝固因子製剤、または非凝固因子製剤の使用の可能性があるインヒビター保有または非保有の、重症度を問わない先天性血友病AまたはB
2. 18歳以上
3. 英語を話す

除外基準：

1. 先天性血友病AまたはB以外の既知の出血性疾患の存在；
2. 血友病と二次性止血障害の併発（vWD診断のない低フォン・ヴィレブランド因子（vWF）は除外されない）の存在、および
3. 試験群の治験実施計画書を遵守できない、又は遵守する意思がない

血友病遺伝子治療アウトカム群

選択基準

1. インヒビター保有または非保有を問わず、血友病遺伝子導入製剤の投与を受けた、または今後6ヵ月以内に投与を受ける予定の、重症度を問わない血友病AまたはB。
2. 18歳以上。
3. インフォームド・コンセントを与えることができる。

除外基準 なし

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）モジュール

選択基準：

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）コホート

1. 18歳以上
2. 市販のエトラナコゲンデザパルボベク（HEMGENIX®）による治療
3. エトラナコゲン・デザパルボベク（HEMGENIX®）投与前3ヵ月以内若しくは投与後6ヵ月以内、又は治療実施医療機関での治験開始から6ヵ月以内に同意説明文書に署名している。

FIX予防コホート

1. 18歳以上
2. FIX定期補充療法による治療
3. ATHN Transcends試験について、署名入りの同意文書を随時提供している

両コホートの除外基準：

1. 市販前に臨床試験でエトラナコゲン・デザパルボベクの投与を受けている。 これらの患者は依然として遺伝子治療転帰群への登録に適格であり、個別の解析のためにデータを収集する場合がある。

先天性血小板障害 腕

選択基準

1. 血小板接着異常

   1. ベルナール・スーリエ症候群（GPIb-IX-V受容体欠損、vWFへの接着障害）
   2. 心血管顔面症候群／ディジョージ症候群（GPIb-IX-V受容体欠損）
   3. 血小板型vWD（欠損GPIb-IX-V、vWF-GP1bα間の機能獲得相互作用）

2. 血小板凝集異常

   1. グランツマン血栓症（インテグリンαIIbβ3（GPIIb/IIIa）の欠損
   2. 血小板凝集異常、NOS

3. アゴニスト受容体欠損

   1. エピネフリン
   2. ADP
   3. コラーゲン
   4. トロンボキサンA2

4. 血小板シグナル伝達異常

   1. シクロオキシゲナーゼ欠損症（PTGS1変異）
   2. ホスホリパーゼA2欠損症
   3. トロンボキサン合成酵素欠損症（TBXAS1変異）
   4. Gタンパク質活性化欠損（GNAS変異）
   5. スコット症候群（ホスファチジルセリン転座の欠損）

5. 血小板顆粒障害

   1. 高密度顆粒貯蔵プール障害

      • ヘルマンスキー・パドラック症候群
      • チェディアック東症候群
      • グリスチェリ症候群

   2. アルファ顆粒貯蔵プール障害

      • 灰白色血小板症候群
      • 関節拘縮-腎機能不全-胆汁うっ滞（ARC）症候群
      • ケベック血小板障害
      • パリ・トルソー症候群
   3. 複合アルファデルタ顆粒欠損症

6. 血小板細胞骨格構造異常

   1. ウィスコット・アルドリッチ症候群

   2. MYH9関連疾患（ミオシン重鎖）

      • メイ・ヘグリン症候群
      • フェクトネル症候群
      • セバスチャン症候群
      • エプスタイン症候群

   3. その他の変異

      • FLNA変異（フィラミン）
      • DIAPH1（アクチンおよび微小管）
      • ACTN1（アルファアクチン）
      • TPM4（トロポミオシン）
      • TUBB1（ベータチューブリン）

7. その他の先天性血小板減少症

   1. 家族性血小板障害およびAMLの素因（RUNX1）
   2. X連鎖性血小板減少と赤血球生成異常（GATA1）
   3. 先天性羊毛核球性血小板減少症（MPL）

除外基準

1. フォン・ヴィレブランド病の診断（最新の国際ガイドラインに基づくvWD又はvWF低値の定義を満たす）
2. 血友病Aまたは血友病Bの診断（第VIII因子または第IX因子≤ 40%）

グランツマン型血栓症（GT）モジュール

選択基準

1. 被験者が同意説明文書／アセント文書に署名した
2. 参加者は、フローサイトメトリー、凝集分析、または遺伝子検査でGTが確認されている
3. 参加者は、3か月間、およびさらに要請があれば、毎日の出血追跡を含む治験手順を実施する意思がある
4. 同意取得時に2歳以上の被験者

除外基準 なし