ATHN Transcends: A Natural History Study of Non-Neoplastic Hematologic Disorders 非腫瘍性血液疾患の自然史研究

ATHNの臨床試験の成長と並行して、すべての血液疾患に対する新しい治療法の数は大幅に増加しています。 先天的および後天的な血液疾患に対する最近FDAが承認した治療法の一部は、その承認につながったピボタル試験を超える長期的な安全性および有効性をまだ示していない。 さらに、治療が一般使用が承認されると、よく管理されたピボタル試験の結果を再現できないことがよくあります。2,3,4,5

2019年だけでも、FDAは先天性および後天性の血液疾患に対する24の新しい治療法を承認しています。6 さらに、現在、約10,000件の血液疾患に関する新しい研究が、www.clinicaltrials.gov。7

この新たな治療法の可能性の増加に伴い、非腫瘍性血液学の分野の臨床医および臨床研究者は、長期の安全性および有効性データを収集するための均一で安全で偏りのない永続的な方法を持つことが不可欠である。 最近発表されたレビューで強調されているように、臨床研究、特に生涯にわたる生物学的リスクを対象とする縦断的コホート研究では、正確で均一かつ質の高い全国データ収集が不可欠です。8

本研究は、約150のATHN関連施設で実施され、3,000例の被験者の登録を目標とする、縦断的自然経過観察コホート研究である。 コホート内の割り付けられた群について、被験者を最低15年間追跡調査する。ただし、群又はモジュールの参加期間が長くなる場合があり、被験者はその期間、群又はモジュールへの参加を継続する。 統一されたデータ要素は、登録時、半年ごと（6ヵ月ごと）、年1回、臨時、及び個々の群及びモジュールの条件の定義に従って収集する。 コホート固有の投与群及びモジュールに登録された被験者についてデータを収集する。

各被験者は、血友病、フォン・ヴィレブランド病、先天性血小板障害、まれな障害、出血が特に特定されない（NOS）、血栓症/血栓性血友病、又は非腫瘍性血液学的状態のいずれかのコホートに割り付けられる。

研究グループと研究モジュールは、ATHNとそのパートナーによる血液障害疾患固有の洞察の探索を進めるために開発されています。 治療群は、計画された治験評価と併せて、治験中に収集されるモジュールを介して、製品固有のデータ収集に分岐することができる。

ATHNの超越

共同治験責任医師：

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation アメリカ血栓止血ネットワーク

Michael Recht、MD、博士、MBAエール大学医学部国立出血性疾患財団

PUP アーム

治験責任医師：

ミズーリ大学カンザスシティ医学部小児慈悲病院、Shannon Carpenter医学博士

ALTUVIIOモジュール

治験責任医師：

ミズーリ大学カンザスシティ医学部小児慈悲病院、Shannon Carpenter医学博士

禁止モジュール

治験責任医師：

Nicoletta Machin DO、MS 西ペンシルベニア大学ピッツバーグ医療センター血友病センター

血友病自然史群

治験責任医師：

フェルナンド・コラレス-メディナ、MD、FAAPマイアミ大学-マイアミミラー大学医学部

リビニンモジュール

共同治験責任医師：

Lauren Amos、メリーランド州ミズーリ大学カンザスシティ医学部小児慈悲病院

Guy Young, MD University of Southern California Children's Hospital ロサンゼルス アメリカ

ディストレスモジュール

治験責任医師：

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation アメリカ血栓止血ネットワーク

ヘムリブラモジュール

治験責任医師：

フェルナンド・コラレス-メディナ、MD、FAAPマイアミ大学-マイアミミラー大学医学部

血友病遺伝子治療転帰群：

共同治験責任医師：

ジャニス・M Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital周辺のレストラン

ウリケ・M ライス、MD血友病治療センター、セント ジュード小児研究病院

HEMGENIXモジュール

共同治験責任医師：

ジャニス・M Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital周辺のレストラン

ウリケ・M Reiss, MD血友病治療センター, St. ジュード小児研究病院

重度VWD自然経過群：

共同治験責任医師：

ロバート・F Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders, ジョージア州出血・凝固障害センター

アンジェラC ウェイランド、MD C.S. Mott Children's Hospital, University of Michigan Medical School, アナーバー

先天性血小板障害 自然経過群：

治験責任医師 インディアナ州血友病・血栓症センター、医学博士、革新的な血液学

Glanzmann血栓性筋無力症モジュール：

共同治験責任医師：

Divya Citla-Sridhar, MD University of Arkansas for Medical Sciencesアーカンソー小児病院

Meera Chitlur、MDセントラルミシガン大学、ミシガン小児病院

血友病コホート

このコホートには、3つの治療群と6つのモジュールが含まれます。

治療歴のない患者（PUP）群 これは小児に焦点を当てたPUP群であり、重症度を問わず血友病Aまたは血友病Bを有する。

Efanestoctocog alfa（ALTUVIIIO®）モジュール 重度の血友病AのPUPにおけるefanesoctocog alfa（ALTUVIIIO®）の安全性、忍容性、有効性を調べることを目的としています。

INHIBITモジュール これは、現在の治療時代の重症血友病Aの幼児におけるインヒビター形成率を評価する観察研究です。

Hemophilia Natural History Arm このグループは、血友病患者の治療の安全性、有効性、および実践を調査しています。

エミシズマブ（Hemlibra®）モジュールHemlibra®の投与を受けたすべての参加者は参加資格があります。

18歳以上の先天性血友病AまたはBのディストレスモジュール参加者は、2年間または登録時から3年間、予定された合計試験期間にわたり、縦断的に追跡される

Nonacogベータペゴル（Rebinyn®）モジュールRebinyn®モジュールは、インヒビターのない血友病B参加者を対象とした前向き試験です。

Hemophilia Gene Therapy Outcomes Arm このグループは、血友病患者における遺伝子治療の安全性と有効性を調査しています。

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）モジュール 血友病B患者を対象に、HEMGENIX®の有効性と安全性を評価する観察試験です。

先天性血小板障害（CPD）自然経過群：

CPD群は、遺伝性先天性血小板障害を有する成人及び小児患者を対象に、出血事象（オンデマンド、手術、予防）の予防又は治療における止血療法（血小板輸血、デスモプレシン、抗線溶薬、遺伝子組換え第VIIa因子など）の安全性及び有効性の自然歴を調査している。

Glanzmann Thrombasthenia（GT）モジュール：

本モジュールは、Glanzmann血栓性無力症患者における出血症状、治療、および治療転帰の研究です。

フォン・ヴィレブランド病コホート 現時点では腕やモジュールが開いていません。

まれな疾患コホート 現時点では腕やモジュールが開いていません。

出血NOS 現在、アームやモジュールが開いていません。

血栓症/血栓性血友病 現時点で腕やモジュールが開いていません。

非腫瘍性血液学的状態 現在、アームまたはモジュールが開いていません。

以下の選択基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しない被験者は、疾患固有の非盲検群のいずれかへの組入れに適格とする。

選択基準：

1. あらゆる年齢
2. 先天性または後天性の血液疾患を有する。
3. 診断が不明の年齢調整ISTH出血評価ツールスコアの異常により示される出血表現型を有する、または
4. 年齢で調整したISTH出血評価ツールのスコアの異常により示される出血傾向を伴う結合組織障害。
5. 現在活動性の疾患特異的群に適格である。
6. ATHNデータセットまたは現在のATHNデータセット参加者への同時登録。

除外基準：

1. 現在活動性の疾患に特異的な群に組み入れる資格はない。被験者は、将来のコホート及び群がアクティブ化されると登録に適格となる場合がある。2. インフォームド・コンセントまたはアセントが得られない 3. 治験手順を実施する意思がない

コホート参加者の選択

各被験者は、以下に定義する適格コホートに登録する。

血友病コホート

選択基準：

以下の選択基準のいずれかを満たす被験者は、このコホートへの組入れに適格である。

1. 第VIII因子または第IX因子の活性 <50%、先天性血友病以外の低凝固因子または先天性血友病の既知の保因者である別の説明なし、または
2. 成人男性では≥4、成人女性では≥6、18歳未満の小児では≥3のISTH出血評価ツールスコアで示される出血表現型の有無にかかわらず、第VIII因子>=50%または第IX因子活性>=50%の先天性血友病キャリア、または
3. ベクター投与後に因子レベルが>50%の既知の先天性血友病、または4. 後天性血友病。

除外基準：

なし

フォン・ヴィレブランド病コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 最新の国際ガイドラインに従ってVWDまたは低VWFの定義を満たす

除外基準：

なし

先天性血小板障害コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 血小板機能の異常a. Glanzmann thrombasthenia（GPIIb又はGPIIIa）b. バーナード・スーリエ症候群（GPIbalpha、GPIbbeta、GPIX）
2. 血小板顆粒異常
3. 血小板シグナル伝達の異常
4. 血小板分泌異常
5. コラーゲン受容体欠損
6. ADP受容体欠損
7. トロンボキサン受容体欠損
8. 巨大血小板障害
9. 他の原因又は原因不明による血小板凝集検査の異常（薬剤との関連なし）

除外基準：

1. 薬剤またはその他の物質に続発する血小板障害

希少疾患コホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 以下のいずれかのRCD（Rre Coagulation Disorder）診断が確定している。

1. PAI-1欠損症
2. 第I，II，V，VII，X，XI，XIII因子欠乏
3. FV欠損症とFVIII欠損症の合併
4. プラスミノゲン欠乏症
5. 組織プラスミノーゲン活性化因子の減少
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. 血小板減少症 紫斑病または先天性溶血性尿毒症症候群
8. ウィスコット・アルドリッチ
9. メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠損症

除外基準：

なし

出血NOSコホート

選択基準：

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. ISTH出血評価ツールのスコアが成人男性では≥4、成人女性では≥6、または診断が不明の18歳未満の小児では≥3であることを示す出血表現型を有する、または
2. ISTH出血評価ツールのスコアが成人男性では≥4、成人女性では≥6、18歳未満の小児では≥3であることを示す出血傾向のある結合組織障害。

除外基準：

なし

血栓症/血栓性血友病コホート

選択基準

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 動脈または静脈血栓症の既往歴がある。 2. 血栓症の有無にかかわらず、先天性又は後天性血栓形成症が既知である患者。

a. 一般的な先天性血栓形成症：i. プロテインC欠乏ii. プロテインS欠乏iii. アンチトロンビン欠乏症iv. 第V因子ライデン対 プロトロンビン遺伝子変異b. 稀な遺伝的要因 i. 高ホモシステイン血症c. 不確定な遺伝的因子i. 第VIII因子上昇ii. 第IX因子iii上昇。 第XI因子4の上昇 リポ蛋白上昇（a）d. 後天性血栓形成症i. ループス抗凝固薬ii. 抗カルジオリピン抗体/β2糖タンパク質抗体iii. 抗リン脂質抗体症候群

除外基準 薬剤（経口避妊薬またはホルモン補充療法）、過体重または肥満、喫煙、がん、妊娠、手術、傷害、長時間の不活動/寝たきり、心不全、炎症性腸疾患、または腎臓病に続発する後天性血栓形成症

非腫瘍性血液疾患コホート

選択基準

以下の選択基準を満たす被験者は、このコホートへの登録に適格である。

1. 他のコホートに含まれていない先天性又は後天性の非腫瘍性血液疾患を有する

除外基準 なし

治療群/モジュール参加者の選択

治療歴のない患者群

選択基準：

1. 先天性血友病A（FVIII <40%）または血友病B（FIX <40%以下）の診断
2. 登録時の年齢<18歳
3. 親または保護者、法定代理人（LAR）がインフォームド・コンセントを提供できます
4. ATHN Transcends参加HTCの一つで確立されたケア
5. 凝固因子濃縮物（CFC）曝露、新鮮凍結血漿（FFP）、クリオ沈降物、および単一ドナー血小板<3曝露日（ED）

除外基準

1. 他の出血性障害との併発診断
2. 陽性のインヒビターが確認されたこと

禁止モジュール

選択基準：

1. ベースライン第VIII因子値<1% 2の重度の第VIII因子欠乏症の診断。 エミシズマブまたは因子補充療法の開始または開始の計画3. 凝固因子濃縮製剤への曝露、新鮮凍結血漿（FFP）、クリオ沈降物、および単一ドナー血小板≤3 EDs 4。 ≤5歳

除外基準

1. 血友病A以外の出血性障害との併発診断
2. 免疫障害
3. 第VIII因子インヒビターの既往または存在。 インヒビター陽性が確認された場合、2回連続でインヒビター抗体価が陽性（≥ 0.6 BU）となり、治療の推奨値に変化が生じると定義される。

Efanesoctocog alfa（ALTUVIIIO®）モジュール

選択基準：

1. 参加候補者の法的代理人（親または法的保護者など）が、治験の目的およびリスクを理解し、国および地域の参加者のプライバシー規制に従って、署名および日付が記入されたインフォームド・コンセントおよび機密医療情報の使用許可を提供する能力。
2. ベースラインのFVIII活性が1%未満の重度のHA患者。 （ATHN Transcendsリスト<5%のFVIII活性への登録を含めるが、本モジュール案ではFVIII活性レベルが<1%の患者への登録を制限する。） ATHN Transcends PIの承認により、その他の重症度を含めることができる。
3. <18歳。
4. FVIIIインヒビター陽性の確定歴なし。
5. 性別は、男性、女性、または性交の出生時に割り当てられます。
6. 被験者は、登録前に血液製剤（新鮮凍結血漿、凍結沈降物又は血小板）の曝露日が3日以下（3日以下）、エファネソクトコグアルファ以外のFVIII濃縮製剤が3回以下（3回以下）、及びエファネソクトコグアルファが3回以下（3回以下）である必要がある。
7. 治験実施施設のPIは、すべての選択基準が満たされていることを確認した。

除外基準：

1. すべての選択基準を満たさない。治験実施施設のPIが確認。
2. 選択基準に記載されている場合を除き、血液製剤またはFVIII補充製剤への曝露。
3. インヒビター検査陽性の既往。
4. Efanesoctocog alfaの投与に伴う過敏症反応の既往歴がある患者。
5. 血友病Aに加えてその他の凝固障害（複数可）。
6. がんなどの臨床的に重要な重大な疾患を併発しており、治験責任医師が被験者を組み入れるのに適さないと判断する患者。
7. 化学療法及び/又は他の免疫抑制剤による全身治療の同時投与。 喘息の治療、又は急性アレルギー性若しくはその他の生命を脅かすエピソードの管理のためのコルチコステロイドの使用は、プレドニゾン又は同等薬剤の> 2 mg/kg/日又は> 20 mg/日で1日1回又は隔日投与する全身性コルチコステロイド治療を除き、14日を超える場合は許容される。
8. 併用臨床介入薬試験への登録。
9. 本治験への組入れ前三（3）ヵ月以内の治験薬の服用。
10. 治験要件を遵守できない。
11. その他、治験責任医師の判断により、被験者を登録に不適格とする不特定の理由。

血友病自然史群

選択基準

1. 現在の治療を受けているインヒビター、非因子製剤、または非因子製剤の使用の可能性がある、またはインヒビターの有無にかかわらず、何らかの重症度の先天性または後天性血友病AまたはB、または
2. 遺伝的変異解析及び因子レベルを問わず、先天性血友病A又はBのキャリアステータスが確認されたあらゆる年齢の女性。

除外基準

1. 先天性血友病AまたはB以外の既知の出血性疾患がある
2. 血友病とvWD診断のない2つ目の止血不良の併発（低フォンヴィレブランド因子（vWF）は除外しない）
3. 治療群の治験実施計画書を遵守することができない、または遵守する意思がない。

Nonacogベータペゴル（Rebinyn®）モジュール

選択基準：

1. 治験関連の活動を行う前に、ノナコグベータペゴル（Rebinyn®）モジュールについて書面による同意に署名している。
2. 治験登録時に、血友病Bを有する任意の年齢の男性被験者が、ノナコグベータペゴルの投与を未治療又は最小限（最大3 ED）に受けた。 ATHN Transcends PIの承認により、追加投与が許容される場合がある。
3. 市販のノナコグベータペゴルによる継続的な予防治療を開始する決定は、参加者（複数可）/法定代理人（LAR（複数可））および治療担当医師が、本治験への参加者参加を決定する前に、また決定とは独立して下した。

除外基準：

1. 過去にこの治験に参加したことがある方。 参加とは、この治験でインフォームド・コンセントを取得した状態と定義されます。
2. 治験責任医師の判断により、注意欠陥多動性障害（ADHD）または自閉症スペクトラム障害（ASD）の診断または疑いを含む、十分な理解または協力を妨げている精神的無能力、意欲の欠如または言語障害。
3. ノナコグベータペゴル又は関連製品に対する過敏症が既知又は疑われる患者。
4. 組入れ時のFIX阻害剤の臨床的疑い又は存在。
5. 神経学的評価/構造化発達歴を受けることができない又は受けたくない。

エミシズマブ（ヘムリブラ®）モジュール

選択基準：

1. 現在エミシズマブ（Hemlibra®）の投与を受けている患者
2. 現在、ATHN Transcendsの血友病自然経過群に登録されている

除外基準：

1. 治験実施計画書を遵守することができない、または遵守する意思がない

ディストレスモジュール

選択基準：

1. 現在の治療を受けているインヒビター、非因子製剤、または非因子製剤の使用が考えられる、重症度を問わない先天性血友病AまたはB
2. 18歳以上
3. 英語

除外基準：

1. 先天性血友病AまたはB以外の既知の出血性障害がある。
2. 血友病とvWD診断のない2つ目の止血不良（低フォンヴィレブランド因子（vWF）は除外されない）の併発の有無
3. 治療群の治験実施計画書を遵守することができない、または遵守する意思がない

血友病遺伝子治療転帰群

選択基準

1. インヒビターの有無にかかわらず、重症度を問わず血友病Aまたは血友病Bが、今後6ヵ月間に血友病遺伝子導入製剤の投与を受けた、または投与する予定である。
2. 18歳以上。
3. インフォームド・コンセントを与えることができる。

除外基準 なし

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）モジュール

選択基準：

Etranacogene dezaparvovec（HEMGENIX®）コホート

1. 18歳以上
2. 市販のエトラナコゲンデザパルボベック（HEMGENIX®）による治療
3. エトラナコゲン・デザパルボベック（HEMGENIX®）の投与前3ヵ月以内、投与後6ヵ月以内、または治験が治療施設で開始されてから6ヵ月以内に、同意文書に署名した患者。

FIX予防コホート

1. 18歳以上
2. FIX予防療法による治療
3. ATHN Transcends Studyについて、いつでも書面による同意に署名した

除外基準、両コホート：

1. 市販前に臨床試験でエトラナコゲンデザパルボベックの投与を受けたことがある。 これらの患者は依然として遺伝子治療転帰群への登録に適格であり、それらのデータは別の解析のために収集される可能性がある。

先天性血小板障害アーム

選択基準

1. 血小板接着不良

   1. Bernard Soulier症候群（GPIb-IX-V受容体欠損、vWFへの接着障害）
   2. ベロカルジオ顔面症候群/ディジョージ症候群（GPIb-IX-V受容体欠損）
   3. 血小板型vWD(GPIb-IX-V欠損、vWF-GP1bα間の機能相互作用利得)

2. 血小板凝集不良

   1. グランツマン血栓性無力症（インテグリンαIIbβ3欠損（GPIIb/IIIa）
   2. 血小板凝集不良、NOS

3. アゴニスト受容体欠損

   1. エピネフリン
   2. ADP
   3. コラーゲン
   4. トロンボキサンA2

4. 血小板シグナル伝達欠損

   1. シクロオキシゲナーゼ欠損症（PTGS1変異）
   2. ホスホリパーゼA2欠損症
   3. トロンボキサンシンターゼ欠損症（TBXAS1変異）
   4. Gタンパク質活性化欠損（GNAS変異）
   5. スコット症候群（ホスファチジルセリン転座障害）

5. 血小板顆粒障害

   1. 密集顆粒貯留プール障害

      • ヘルマンスキー・パドラック症候群
      • チェディアック東症候群
      • グリスセリ症候群

   2. α顆粒貯留プール障害

      • 灰色血小板症候群
      • 関節炎-腎機能障害-胆汁うっ滞（ARC）症候群
      • ケベック血小板障害
      • パリ・トラソー症候群
   3. 複合アルファデルタ顆粒欠損症

6. 血小板の細胞骨格構造異常

   1. ウィスコット・アルドリッチ症候群

   2. MYH9関連疾患（ミオシン重鎖）

      • 5.ヘグリン症候群
      • フェクトナー症候群
      • セバスチャン症候群
      • エプスタイン症候群

   3. その他の変異

      • FLNA変異（フィラミン）
      • DIAPH1（アクチンおよび微小管）
      • ACTN1（αアクチニン）
      • TPM4（トロポミオシン）
      • TUBB1（ベータチューブリン）

7. その他の先天性血小板減少症

   1. 家族性血小板障害およびAMLの素因（RUNX1）
   2. X 赤血球造血不全を伴う血小板減少症（GATA1）
   3. 先天性巨核球性血小板減少症（MPL）

除外基準

1. フォン・ヴィレブランド病の診断（最新の国際ガイドラインに基づくvWDまたは低vWFの定義を満たす）
2. 血友病Aまたは血友病Bの診断（第VIII因子または第IX因子≦40%）

Glanzmann Thrombasthenia（GT）モジュール

選択基準

1. 参加者が同意説明文書/アセント文書に署名した
2. フローサイトメトリー又は凝集測定法、又は遺伝子検査でGTが確認された患者
3. 被験者は、3ヵ月間の毎日の出血追跡、及び要請があればそれ以上の毎日の出血追跡を含む治験手順を実施する意思がある
4. 同意取得時の年齢が2歳以上の被験者

除外基準 なし