前治療後にVGPR以上ではないALアミロイドーシス患者に対するisatuximab + ポマリドミド及びデキサメタゾンの関連

この第II相試験は、前治療後にVGPR以上ではないALアミロイドーシス患者を対象に、isatuximabとポマリドミド及びデキサメタゾン（IPd）の併用の有効性を評価するものである。 15施設（フランス11施設、オーストラリア4施設）から46例（フランス34施設、オーストラリア12施設）を登録します。

全身性ALアミロイドーシスは、様々な組織や臓器にミスフォールディングを起こしたモノクローナル免疫グロブリン遊離軽鎖（FLC）が沈着することによって引き起こされるまれな疾患です。 通常、腫瘍量が少ないクローン性形質細胞障害を伴う。 ALアミロイドーシスの治療は、主に基礎となる形質細胞クローン分泌モノクローナルFLCの抑制を目的とした化学療法に依存する。

臓器反応および生存は、ALアミロイドーシスの最近の試験で主要エンドポイントであった血清FLCの減少によって評価された血液学的反応の程度によって大きく影響を受ける。 治療の目標は、関与するFLCと40 mg/L未満の正常なFLCとの差として定義される、少なくとも非常に良好な部分奏効（VGPR）に達することである。

過去5年間にわたり、ダラツムマブとイサツキシマブ（抗CD38 mAb）としてのモノクローナル抗体（mAb）は、多発性骨髄腫（MM）患者に対する画期的な標的療法として登場してきた。

CD38は、シグナル伝達受容体および多機能性外酵素の両方として機能するII型膜貫通型糖タンパク質である。 CD38の発現は、MMおよびALアミロイドーシス形質細胞で増加する。

ダラツムマブ（DARA）はIgG 1kヒトmAbであり、多種類の前治療歴があり、プロテアソーム阻害剤（PI）及び免疫調節薬（IMiD®）に難治性の患者で単剤療法として初回承認を受けた。 DARAは、前治療及び再発/難治性（RR）MM患者の治療として、レナリドミド/デキサメタゾン1,2及びボルテゾミブ/デキサメタゾン3,4との併用が承認されている。

IFMや他のグループは、再発性ALアミロイドーシス患者において、単剤療法におけるDARAが安全かつ有効であることを示しました5。 前向き第II相試験では、患者の約70～80%が奏効を示すが、VGPRに達したのはわずか約50%であった。

ポマリドミドやレナリドミドなどのIMiD®で形質細胞を処理すると、これらの細胞表面のCD38レベルの発現が増加することが示されているため、IMiD®ではDARA活性が上昇する可能性がある。

ALアミロイドーシスでは、イタリアおよび英国のグループが、特に腎機能不全患者において、ポマリドミドは非常に効果的であり、レナリドミドよりも忍容性が良好であることを証明しました6,7。 ポマリドミド（4 mg）の用量はMMで使用した用量と同様であった。

したがって、抗CD38 mAbとポマリドミドの併用は、再発性ALアミロイドーシス患者にとって魅力的なレジメンとなる可能性がある。

Isatuximab（ISA）は、ヒトCD38受容体上の固有のエピトープに選択的に結合し、複数の作用機序を介して抗形質細胞活性を有する別のIgG1 κ mAbである。 先行する第Ib相試験では、再発性及び難治性多発性骨髄腫患者の約65%が、isatuximabとポマリドミド及び低用量デキサメタゾンの併用により全奏効を達成した。

RRMM8を対象とした大規模第III相試験では、ポマリドミド-デキサメタゾンにisatuximabを追加した。 安全性プロファイルも良好であり、これらの結果から、これらの患者におけるISA＋ポマリドミド（4 mg）及びデキサメタゾンの併用が承認されました。

選択基準：

1. 年齢≧18歳
2. ALアミロイドーシスの組織学的診断
3. 患者は、アルキル化剤および/またはPI、ならびにデキサメタゾンを少なくとも1ライン投与され、選択時にVGPR（またはそれ以上）を受けていないこと（以前にVGPRに到達しなかった患者、または以前にVGPR以上であったが、選択時に血液学的再発が認められた患者は含めることができる）。
4. 測定可能な血液疾患：関与FLCと非関与FLCの差 > 50 mg/Lでk/l比が異常
5. 症候性臓器障害（心臓、腎臓、肝臓/消化管、末梢神経系）（付録1を参照）
6. 過去の抗腫瘍療法又は治験薬から4週間以上のウォッシュアウト期間、又は過去の抗体から5半減期のいずれか長い方の期間。

7. 初回薬物摂取（C1D1）前の適切な骨髄機能。初回薬物摂取前5日以内の輸血または成長因子補助なし。定義：

   • 好中球絶対数≧1000/mm3、
   • 血小板≥ 75000/mm3、
   • ヘモグロビン≥ 8.0 g/dL、

8. 適切な臓器機能の定義：

   • 血清ASAT又はALAT≦3.0×基準値上限（ULN）、
   • 血清総ビリルビン値 < 1.5 x ULN。ただし、直接ビリルビンが≤ 2.0 x ULNであるジルベール症候群の被験者を除く。
9. ECOGステータス≦2

10. 男性被験者は、介入期間中及びIsaPdの最終投与後少なくとも5ヵ月間は避妊し、この期間中は精子の提供を控えることに同意しなければならない。

    • 女性参加者は、妊娠していない場合、参加することができます。 母乳を与えず、 以下の条件のうち少なくとも1つが適用されます。 妊娠可能な女性（FCBP）ではない 又は、治験薬投与開始前10～14日以内及び治験薬投与の各サイクル前24時間以内に、血清又は尿妊娠検査で25 mIU/mL以上の感度が陰性でなければならず、かつ、治験薬投与前4週間に異性間性交を控える又は効果の高い避妊法を適用しなければならないFCBP。 介入期間中及びIsaPd投与後少なくとも5ヵ月間、
    • スクリーニング来院前少なくとも1年間閉経している女性患者、不妊手術を受けている女性患者、又は妊娠可能な女性患者は、同意文書への署名時から治験薬の最終投与後30日まで有効な避妊法を実施することに同意するか、又は性交を完全に控えることに同意する（治験期間中の各サイクルの開始時に、妊娠可能な女性全員に血清妊娠検査を実施しなければならない。 さらに、被験者が月経を逃したり、異常な月経出血を来した場合、治験責任医師の判断により、治験期間中いつでも妊娠検査を実施することができる）。
11. 標準的な診療の一部ではない治験関連手順を実施する前に、患者がいつでも同意を取り消すことができることを理解した上で、将来の診療に不利益を与えることなく、自由意思による書面による同意を取得しなければならない。

除外基準：

1. 非ALアミロイドーシスの有無
2. 孤立性軟部組織病変を伴うALアミロイドーシス
3. 骨髄形質細胞>30%及び溶解性骨病変を伴う臨床的に症候性の多発性骨髄腫
4. NT-proBNP > 8500 ng/Lおよびhs-トロポニンI > 100 ng/Lまたはhs-トロポニンT > 50 ng/L（心臓病IIIb期患者）
5. 抗不整脈治療にもかかわらず、24時間ホルター心電図で心室性不整脈が繰り返され、心室頻拍が持続し、心室細動が中止され、房室結節又は洞房結節機能不全がペースメーカーなしで認められた
6. コントロール不良の心拍数を伴う慢性心房細動
7. 重大な心機能障害、12ヵ月以内の心筋梗塞、コントロール不良の不安定狭心症
8. ALアミロイド心筋症に関連しない未矯正弁膜症
9. Fridericia式で補正したQT間隔>550 msec、ペースメーカなし、
10. 透析中
11. 前治療からの継続中の毒性（脱毛症及び適格性基準に記載されているものを除く） >G1（NCI-CTCAE v5.0）
12. 仰臥位収縮期血圧<90mmHg、または症候性起立性低血圧。医学的管理（すなわち、 ミドドリン、フルドロコルチゾン）。
13. anti-CD38療法又はポマリドミド療法（ポマリドミドに難治性の場合）
14. IMiD®に対する過敏症は、最初の2サイクル以内にIMiD®を中止する過敏症反応、又は不耐性の定義を満たす毒性と定義される
15. ステロイド、マンニトール、アルファー化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ヒスチジン（塩基及び塩酸塩として）、アルギニン塩酸塩、ポリソルベート80、ポロキサマー188、スクロース、又はステロイド及びH2遮断薬の前投薬に適さない、又はこれらの薬剤による更なる治療を禁止する可能性のある治験薬のその他の成分に対する過敏症又は不耐性の既往歴
16. 組み入れ日前3年以内に悪性腫瘍（ALアミロイドーシス以外）の既往がある患者（皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞癌、子宮頸部又は乳房の上皮内癌、又は治験責任医師が治験依頼者のメディカルモニターと同意し、3年以内に再発するリスクが最小限であると判断するその他の非浸潤性病変は除く）
17. 治験責任医師の判断により、患者を過度のリスクにさらす、又は治験結果の遵守若しくは解釈を妨げる可能性がある臨床的に意義のある、コントロール不良の医学的状態
18. 抗生物質の非経口投与による治療を必要とする活動性の全身感染及び重度の感染
19. 治験薬投与開始前14日以内又は治験薬の半減期の5倍の期間のいずれか長い方の期間内に治験薬の投与を受けた患者。 非常に侵攻性の疾患（急性白血病）の場合、前治療からの残留毒性がない場合、治験依頼者と治験責任医師の合意後に遅延を短縮できる可能性がある

20. HIV陽性又は活動性A型、B型又はC型肝炎が既知：

    • コントロール不良又は活動性HBV感染：HBsAg及び/又はHBV DNA陽性の患者

    注：

    抗HBc IgG陽性（抗HBs陽性の有無は問わない）であるが、HBsAg及びHBV DNAが陰性である場合、患者を適格とすることができる。

    • 治験薬投与開始前に感染歴に関連する抗HBV療法を開始した場合、治験薬投与期間を通して抗HBV療法及びモニタリングを継続する。

    スクリーニング期間中にHBsAgが陰性でHBV DNAが陽性であった患者は、抗ウイルス治療の開始について専門医が評価する。HBV DNAが陰性となり、他のすべての治験基準が依然として満たされている場合は、治験治療を提案することができる。

    • 活動性HCV感染：HCV RNA陽性及び抗HCV陰性。

    注：

    治験薬投与開始前にHCVに対する抗ウイルス療法を開始し、HCV抗体が陽性の患者は適格とする。 HCVに対する抗ウイルス療法は、セロコンバージョンまで治療期間を通して継続する。

    抗HCV抗体陽性で、HCVに対する抗ウイルス療法を受けていないHCV RNAが検出されない患者は適格とする

21. 妊娠中または授乳中の女性