Izatuksymab w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem dla pacjentów z amyloidozą AL, którzy nie byli leczeni VGPR lub lepsi po wcześniejszej terapii

To badanie fazy II ma na celu ocenę skuteczności izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (IPd) u pacjentów z amyloidozą AL nieobjętą VGPR lub lepszą po wcześniejszym leczeniu. Do badania zostanie włączonych 46 pacjentów (34 we Francji i 12 w Australii) w 15 ośrodkach (11 we Francji i 4 w Australii).

Układowa amyloidoza AL jest rzadką chorobą spowodowaną odkładaniem się nieprawidłowo sfałdowanych łańcuchów lekkich wolnych od immunoglobulin monoklonalnych (FLC) w różnych tkankach i narządach. Zwykle wiąże się z klonalną dyskrazją komórek plazmatycznych z niskim obciążeniem nowotworem. Leczenie amyloidozy AL opiera się głównie na chemioterapii mającej na celu stłumienie leżącego u podstaw klonu komórek plazmatycznych wydzielającego monoklonalny FLC.

Na odpowiedź narządów i przeżycie duży wpływ ma stopień odpowiedzi hematologicznej oceniany na podstawie spadku FLC w surowicy, który był głównym punktem końcowym w ostatnich badaniach nad amyloidozą AL. Celem leczenia jest osiągnięcie co najmniej bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (VGPR) zdefiniowanej jako różnica między zaangażowaną FLC a normalną poniżej 40 mg/l.

W ciągu ostatnich 5 lat przeciwciała monoklonalne (mAb) w postaci daratumumabu i izatuksymabu (anty-CD38 mAb) pojawiły się jako przełomowe terapie celowane dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM).

CD38 jest glikoproteiną transbłonową typu II, która działa zarówno jako receptor przekazujący sygnał, jak i wielofunkcyjny ektoenzym. Ekspresja CD38 jest zwiększona w komórkach plazmatycznych MM i amyloidozy AL.

Daratumumab (DARA) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG 1k, które otrzymało wstępną zgodę na monoterapię u pacjentów z mocno wcześniej leczonym RRMM, którzy byli oporni na inhibitory proteasomów (PI) i leki immunomodulujące (IMiD®). Od tego czasu DARA została zatwierdzona do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem/deksametazonem1,2 i bortezomibem/deksametazonem3,4 w leczeniu pacjentów z pierwszego rzutu i pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie (RR).

IFM i inne grupy wcześniej wykazały, że DARA w monoterapii jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów z nawrotową amyloidozą AL5. Nasze prospektywne badanie fazy II wykazało, że około 70 do 80% pacjentów ma odpowiedź, ale tylko około 50% osiągnęło VGPR.

Wykazano, że aktywność DARA może być zwiększona w przypadku IMiD®, ponieważ leczenie komórek plazmatycznych za pomocą IMiD®, takich jak pomalidomid lub lenalidomid, zwiększa ekspresję poziomów CD38 na powierzchni tych komórek.

W przypadku amyloidozy AL grupy Włochów i Brytyjczyków wykazały, że pomalidomid jest bardzo skuteczny i lepiej tolerowany niż lenalidomid, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek6,7. Dawka pomalidomidu (4 mg) była podobna do dawki stosowanej w MM.

Połączenie przeciwciał monoklonalnych anty-CD38 z pomalidomidem może być zatem atrakcyjnym schematem dla pacjentów z nawrotową amyloidozą AL.

Izatuksymab (ISA) jest kolejnym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 κ, które selektywnie wiąże się z unikalnym epitopem na ludzkim receptorze CD38 i ma aktywność anty-plazmową za pośrednictwem wielu mechanizmów działania. W poprzednim badaniu fazy 1b około 65% pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim uzyskało ogólną odpowiedź dzięki skojarzeniu izatuksymabu z pomalidomidem i niską dawką deksametazonu.

Dodanie izatuksymabu do pomalidomidu-deksametazonu zastosowano w dużym badaniu fazy III z zastosowaniem RRMM8. Profil bezpieczeństwa był również korzystny, a wyniki te uzyskały zatwierdzenie skojarzenia ISA z pomalidomidem (4 mg) i deksametazonem u tych pacjentów.

Kryteria włączenia do badania:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Rozpoznanie histologiczne amyloidozy AL;
3. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię z lekiem alkilującym i/lub PI i deksametazonem i nie być w VGPR (lub lepszym) w momencie włączenia (można uwzględnić pacjentów, którzy wcześniej nie osiągnęli VGPR lub pacjentów w VGPR lub lepszych przed, ale z nawrotem hematologicznym w momencie włączenia);
4. Mierzalna choroba hematologiczna: różnica między zaangażowaną i niezaangażowaną FLC > 50 mg/l przy nieprawidłowym stosunku k/l;
5. Objawowe zajęcie narządów (serca, nerek, wątroby/przewodu pokarmowego, obwodowego układu nerwowego) (patrz Załącznik 1);
6. Okres wypłukiwania trwający co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego lub leczenia eksperymentalnego lub 5 okresów półtrwania od poprzednich przeciwciał, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego przed pierwszym przyjęciem leku (C1D1), bez transfuzji lub wsparcia czynnika wzrostu w ciągu 5 dni przed pierwszym przyjęciem leku, zdefiniowana jako:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3,
   • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3,
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl,

8. Odpowiednia czynność narządów zdefiniowana jako:

   • ASAT lub ALAT w surowicy ≤ 3,0 X Górna granica zakresu prawidłowego (GGN),
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN, chyba że w przypadku uczestników z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny bezpośredniej powinno wynosić ≤ 2,0 x GGN.
9. Ocena w skali ECOG ≤ 2

10. Mężczyźni uczestniczący w badaniu muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie interwencji i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IsaPd oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

    • Kobiety uczestniczące w badaniu kwalifikują się do udziału w badaniu, jeżeli nie są w ciąży, nie karmienie piersią, i ma zastosowanie co najmniej jeden z następujących warunków: Nie jest kobietą zdolną do posiadania potomstwa (kobiety niebędące kobietami zdolnymi do posiadania potomstwa), LUB FCBP, która musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10–14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i przed każdym cyklem leczenia w ramach badania i musi albo zobowiązać się do kontynuowania abstynencji seksualnej od stosunków heteroseksualnych, albo zastosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w okresie interwencji i przez co najmniej 5 miesięcy po leczeniu produktem leczniczym IsaPd,
    • Kobiety, które są w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub jeśli są zdolne do posiadania potomstwa, zgadzają się stosować skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgadzają się całkowicie powstrzymać od stosunków płciowych (test ciążowy z surowicy musi zostać wykonany u wszystkich kobiet zdolnych do posiadania potomstwa na początku każdego cyklu w trakcie badania. Ponadto test ciążowy może zostać wykonany w dowolnym momencie w trakcie badania według uznania badacza, jeśli uczestniczka pominie miesiączkę lub wystąpi u niej nietypowe krwawienie miesiączkowe);
11. Dobrowolna, pisemna zgoda musi zostać udzielona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, przy założeniu, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność amyloidozy innej niż AL
2. Amyloidoza AL z izolowanym zajęciem tkanek miękkich
3. Komórki plazmatyczne szpiku kostnego >30% i klinicznie objawowy szpiczak mnogi z litycznymi zmianami kostnymi
4. NT-proBNP > 8500 ng/l i hs-troponina I > 100 ng/l lub hs-troponina T > 50 ng/l (pacjenci w stadium IIIb w sercu)
5. Powtarzające się arytmie komorowe w 24-godzinnym badaniu EKG metodą Holtera pomimo utrzymującego się częstoskurczu komorowego w leczeniu antyarytmicznym, przerwanego migotania komór, zaburzenia czynności węzłów przedsionkowo-komorowych lub zatokowo-przedsionkowych bez stymulatora serca
6. Przewlekłe migotanie przedsionków z niekontrolowaną częstością akcji serca
7. Istotne zaburzenia czynności serca; zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy; niestabilna, słabo kontrolowana dusznica bolesna
8. Nieskorygowana choroba zastawek niezwiązana z kardiomiopatią amyloidową AL
9. odstęp QT skorygowany według wzoru Fridericia >550 ms bez rozrusznika serca,
10. Poddawanie się dializie
11. Trwająca toksyczność (z wyłączeniem łysienia i wymienionych w kryteriach kwalifikacyjnych) w przypadku wcześniejszego leczenia >G1 (NCI-CTCAE wer. 5.0)
12. Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej na wznak <90 mmHg lub objawowe niedociśnienie ortostatyczne, zdefiniowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi po stanie na wysokości <80 mmHg pomimo postępowania medycznego (tj. midodrine, fludrocortisones) w przypadku braku zmniejszenia objętości
13. Wcześniejsza terapia anti-CD388 lub terapia pomalidomidem (w przypadku oporności na pomalidomid)
14. Nadwrażliwość na IMiD® definiowana jako każda reakcja nadwrażliwości prowadząca do zatrzymania IMiD® w ciągu 2 pierwszych cykli lub toksyczności, która spełnia definicję nietolerancji
15. Nadwrażliwość lub nietolerancja w wywiadzie na steroidy, mannitol, skrobię wstępnie żelatynizowaną, fumaran stearylu sodu, histydynę (jako zasadę i sól chlorowodorku), chlorowodorek argininy, polisorbat 80, poloksamer 188, sacharozę lub którykolwiek z pozostałych składników badanego leczenia, które nie są podatne na premedykację za pomocą steroidów i blokerów H2 lub zakazałyby dalszego leczenia tymi środkami
16. Stwierdzony w wywiadzie nowotwór złośliwy (inny niż amyloidoza AL) w ciągu 3 lat przed datą włączenia do badania (wyjątkami są rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak szyjki macicy lub piersi in situ lub inna nieinwazyjna zmiana, która w opinii badacza, z udziałem monitora medycznego sponsora, jest uważana za wyleczona z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat)
17. Wszelkie klinicznie istotne, niekontrolowane schorzenia, które w opinii badacza mogłyby narazić pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłócić przestrzeganie zaleceń lub interpretację wyników badania
18. Czynne zakażenie ogólnoustrojowe i ciężkie zakażenia wymagające leczenia pozajelitowego antybiotykami
19. Przyjmowanie jakiegokolwiek leku eksperymentalnego w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku eksperymentalnego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. W przypadku wystąpienia bardzo agresywnej choroby (tj. ostrej białaczki) opóźnienie może zostać skrócone po uzgodnieniu pomiędzy sponsorem a badaczem, przy braku pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu

20. Stwierdzony dodatni wynik badania na obecność wirusa HIV lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C:

    • Niekontrolowane lub czynne zakażenie HBV: Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub DNA HBV

    Uwaga:

    Pacjent może kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli wynik badania na obecność przeciwciał IgG przeciwko antygenowi HBc (z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty-HBs lub bez), ale wynik badania na obecność przeciwciał anty-HBsAg i DNA wirusa HBV jest ujemny.

    • Jeżeli leczenie anty-HBV w związku z wcześniejszym zakażeniem rozpoczęto przed rozpoczęciem przyjmowania BPL, leczenie anty-HBV i monitorowanie należy kontynuować przez cały okres leczenia w ramach badania.

    Pacjenci z ujemnym wynikiem badania pod kątem HBsAg i dodatnim wynikiem badania pod kątem DNA HBV obserwowanym w okresie przesiewowym zostaną poddani ocenie przez specjalistę pod kątem rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego: leczenie w ramach badania może zostać zaproponowane, jeśli DNA HBV stanie się ujemne i wszystkie pozostałe kryteria badania będą nadal spełnione.

    • Aktywne zakażenie HCV: dodatni wynik badania na obecność RNA wirusa HCV i ujemny wynik badania na obecność przeciwciał anty-HCV.

    Uwaga:

    Pacjenci z leczeniem przeciwwirusowym przeciwko HCV rozpoczętym przed rozpoczęciem przyjmowania BPL i dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko HCV kwalifikują się do udziału w badaniu. Leczenie przeciwwirusowe HCV powinno być kontynuowane przez cały okres leczenia aż do serokonwersji.

    Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty-HCV i niewykrywalnym RNA wirusa HCV bez leczenia przeciwwirusowego na HCV kwalifikują się do udziału w badaniu.

21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią