Pierwsze u ludzi badanie ze zwiększaniem dawki i rozszerzeniem dawki SAR445877 u dorosłych uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Jest to otwarte, wielokohortowe badanie fazy 1/2 mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności SAR445877 w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi u uczestników w wieku co najmniej 18 lat z zaawansowanymi nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi.

Badanie będzie obejmować 2 części:

Część 1 ze zwiększaniem dawki: ustalenie dawki terapeutycznej (dawek terapeutycznych) SAR445877 w monoterapii podawanej co 2 tygodnie (Q2W) lub co tydzień (QW) oraz w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, w stosownych przypadkach.

Wielokohortowa ekspansja/optymalizacja dawki Część 2: ocena bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności SAR445877 w monoterapii i w skojarzeniu z cetuksymabem lub aCTLA4 nowej generacji (ADG126) lub z bewacyzumabem. 2 zalecane dawki do rozszerzenia/optymalizacji SAR445877 zidentyfikowane w części 1 ze zwiększaniem dawki zostaną przetestowane w różnych wskazaniach w monoterapii i w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, w stosownych przypadkach.

Około 542 uczestników zostanie poddanych badanemu leczeniu:

• około 123 uczestników w Części 1,
• maksymalnie 410 uczestników w części obejmującej rozszerzenie/optymalizację dawki (część 2)
• i do 9 uczestników w Japońskiej kohorcie F.

Czas trwania badania dla uczestnika będzie obejmować:

• Okres przesiewowy: do 28 dni
• Okres leczenia: uczestnicy włączeni do badania i poddani ekspozycji będą otrzymywać leczenie ciągłe do momentu wystąpienia niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego, wycofania zgody lub spełnienia innych kryteriów trwałego przerwania leczenia opisanych w protokole.

Wizyta związana z zakończeniem leczenia (ZL) odbędzie się 30 dni ±7 dni od ostatniego podania BPL lub przed rozpoczęciem dalszego leczenia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Okres obserwacji kontrolnej będzie trwać do momentu wystąpienia progresji choroby, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, zgonu lub wycofania zgody uczestnika, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Kryteria włączenia:

1. Część 1A ze stopniowym zwiększaniem dawki i Japonia Kohorta F

   • Uczestnicy z zaawansowanymi nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi, w przypadku których w ocenie badacza nie jest dostępna standardowa alternatywna terapia lub nie leży to w najlepszym interesie uczestnika

2. Część 1B ze stopniowym zwiększaniem dawki

   • Uczestnicy z zaawansowanym nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, NDRP; rakiem nerkowokomórkowym (RCC); HCC, rakiem jelita grubego (MSI-H/dMMR), złośliwym międzybłoniakiem opłucnej lub rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC). i dla których, w ocenie badacza, nie jest dostępna żadna standardowa alternatywna terapia lub nie leży to w najlepszym interesie uczestnika.

3. Stopniowe zwiększanie dawki w Części 1C

   • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego
   • Uczestnicy z mutacją RAS i mutacją BRAF kwalifikują się do włączenia do badania.

4. Rozszerzenie/optymalizacja dawki Część 2

   Rozpoznanie nowotworu:

   • Uczestnicy w kohortach A1 i A2 (Część 2A): potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP)
   • Uczestnicy w kohorcie B (część 2A): potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowego raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub klinicznie według kryteriów Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) u uczestników z marskością wątroby (uczestnicy bez marskości wątroby muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie)

   • Uczestnicy w kohortach C1 i C2 (część 2A):

     • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowego raka żołądka (GC) lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego typu 2 i 3 (GEJ) w skali Siewerta
     • Choroba z dowolnym wynikiem CPS. Nie ma potrzeby określania CPS w lokalnym laboratorium
     • Aby zakwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą mieć znany lub określony lokalnie status MSI (niestabilność mikrosatelitarna) lub MMR (naprawa niedopasowania) i musi mieć chorobę inną niż MSI-H lub biegle MMR (pMMR).
     • Uczestnicy z nieznanym statusem HER2/neu muszą mieć status HER2/neu określony lokalnie. Uczestnicy z HER2/neu ujemnym wynikiem badania kwalifikują się do udziału w badaniu. Uczestnicy z guzami HER2/neu-dodatnimi muszą mieć udokumentowaną progresję choroby podczas leczenia zawierającego dopuszczoną do stosowania terapię celowaną HER2, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
   • Uczestnicy w Kohorcie E1 i E2 w Części 2A, Kohorcie E3 w Części 2DB i Kohorcie H1 i H2 w Części 2D: potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego. 2B
   • Uczestnicy ze statusem MSI w Kohorcie E1 i E2 oraz w Kohorcie 2B w Części 22A: E3

   Aby zakwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą mieć znany lub określony lokalnie status MSI i muszą chorować na chorobę inną niż MSI-H.

   • Uczestnicy w 2A Kohorcie E1, E2, Kohorcie E3 w Części 2B i Kohorcie H1 i H2 w Części 2D: Uczestnicy z mutacją RAS i rakiem jelita grubego z mutacją BRAF kwalifikują się do włączenia do badania.
   • Część 2C Kohorty G1, G2 i G3: uczestnicy z potwierdzonym histologicznie nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem

5. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (tylko Część 2 dotycząca rozszerzenia/optymalizacji dawki)

   • Uczestnicy w Kohorcie A1 i A2: Uczestnicy musieli otrzymać co najmniej 1 leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą przerzutową i nie mogą być podatni na dostępne standardowe leczenie.
   • Uczestnicy w Kohorcie B: uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą terapię przeciwnowotworową, w tym schemat zawierający przeciwciała anti-PD1/PD-L1, i u których wystąpiła progresja choroby po pierwotnej lub wtórnej oporności na anti-PD1/PD-L1.
   • Uczestnicy w Kohorcie C1 i C2: Uczestnicy powinni mieć nieskuteczność lub nawrót choroby po co najmniej 1 wcześniejszym rzucie leczenia, który może, ale nie musi, obejmować leczenie oparte na anti-PD1/PD-L1, w zależności od lokalnego standardu opieki.
   • Uczestnicy w Kohorcie D: Uczestnicy musieli otrzymać co najmniej 1 leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą w stadium zaawansowanym/przerzutowym i nie mogli być podatni na dostępne standardowe leczenie.
   • Uczestnicy w Kohorcie E1 i E2 w Części 2A oraz Kohorcie H1 i H2 w Części 2D powinni odnieść niepowodzenie lub nawrót choroby w co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia. 2D
   • Uczestnicy w kohorcie E3 powinni mieć nieskuteczność lub nawrót choroby podczas co najmniej 1 wcześniejszego schematu leczenia. Uczestnicy, którzy otrzymywali cetuksymab lub inną terapię anty-EGFR w ramach wcześniejszego leczenia, kwalifikują się do udziału w badaniu.
   • Część 2C Kohorty G1, G2 i G3: Uczestnicy musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia zaawansowanego/przerzutowego czerniaka i/lub nie mają opcji leczenia standardowego (standard of care, SoC) lub odmówili lub nie tolerowali leczenia standardowego.

Choroba mierzalna:

• Co najmniej 1 mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1

Część 1C i część 2D: odpowiednia funkcja krzepnięcia u wszystkich uczestników. W przypadku uczestników otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem antyagregatów płytek krwi) należy potwierdzić odpowiednie stężenie terapeutyczne INR.

Zdolność do podpisania świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Ocena stanu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) ≥2
• Przewidywana oczekiwana długość życia ≤3 miesiące
• W przypadku uczestników z HCC – kohorta B (część 2): wynik oceny wątroby klasy B lub C w skali Childa-Pugha. Uczestnicy z wynikiem w skali Childa-Pugha klasy B-7 mogą wziąć udział w Części 1.
• Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych, postępujących lub wymagających aktywnego leczenia, w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
• Stwierdzone aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Stwierdzone w wywiadzie zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym (lub o podłożu immunologicznym) związane z leczeniem lekami immunomodulującymi (w tym między innymi lekami anti-PD1/PD-L1 i przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko limfocytom T 4), które spowodowały trwałe przerwanie przyjmowania leku lub które miały nasilenie stopnia 4 lub nie ustąpiły do stopnia ≤1.
• Występowanie jakiegokolwiek schorzenia wymagającego ciągłego/ciągłego leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu/dobę lub odpowiednika przeciwzapalnego) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Jakakolwiek klinicznie istotna choroba serca (w tym zastawkowa) lub naczyniowa (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem BPL
• Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) objawy istotnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego lekami immunosupresyjnymi, co może wiązać się z ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym
• Stwierdzona w wywiadzie lub stwierdzona obecność choroby śródmiąższowej płuc lub aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Przeszczep narządu wymagający leczenia immunosupresyjnego
• Niekontrolowane lub aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C lub rozpoznany niedobór odporności

UWAGA: Mogą obowiązywać inne kryteria włączenia/wyłączenia.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału w badaniu klinicznym.