Badanie SAR445877 prowadzone po raz pierwszy u ludzi, ze zwiększaniem dawki i zwiększaniem dawki u dorosłych uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Jest to wieloośrodkowe badanie fazy I/II prowadzone metodą otwartej próby, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności SAR445877 w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi u uczestników w wieku co najmniej 18 lat z zaawansowanymi nieresekcyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi.

Badanie będzie obejmować 2 części:

Zwiększenie dawki w Części 1: w celu ustalenia dawki(-ek) terapeutycznej SAR445877 w monoterapii podawanej co 2 tygodnie (Q2W) lub raz w tygodniu (QW) i w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, jeśli dotyczy.

Rozszerzenie dawki w wielu kohortach/optymalizacja dawki Część 2: do oceny bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności SAR445877 w monoterapii i w skojarzeniu z cetuksymabem lub z aCTLA4 nowej generacji (ADG126) lub z bewacyzumabem. 2 zalecane dawki do rozszerzenia/optymalizacji SAR445877 zidentyfikowane w części 1 ze stopniowego zwiększania dawki będą badane w różnych wskazaniach w monoterapii i w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, w zależności od przypadku.

Około 542 uczestników zostanie poddanych interwencji w ramach badania:

• około 123 uczestników w części 1,
• do 410 uczestników w części dotyczącej rozszerzenia/optymalizacji dawki (część 2)
• i maksymalnie 9 uczestników w kohorcie F w Japonii.

Czas trwania badania dla uczestnika będzie obejmować:

• Okres przesiewowy: do 28 dni
• Okres leczenia: uczestnicy włączeni do badania i poddani ekspozycji będą otrzymywać ciągłe leczenie do momentu wystąpienia progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnego AE, wycofania zgody lub spełnienia innych kryteriów trwałego przerwania udziału w badaniu opisanych w protokole.

Wizyta związana z zakończeniem leczenia (ZL) odbędzie się 30 dni ±7 dni od ostatniego podania BPL lub przed rozpoczęciem dalszego leczenia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Okres obserwacji kontrolnej potrwa do momentu wystąpienia progresji choroby, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, zgonu lub wycofania zgody uczestnika, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Kryteria włączenia do badania:

1. Zwiększenie dawki w Części 1A i Kohorcie F w Japonii

   • Uczestnicy z zaawansowanymi nieresekcyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi, w przypadku których w ocenie badacza nie jest dostępna standardowa alternatywna terapia lub nie leży to w najlepszym interesie uczestnika

2. Stopniowe zwiększanie dawki, część 1B

   • Uczestnicy z zaawansowanym czerniakiem nieoperacyjnym lub przerzutowym, NDRP; rakiem nerkowokomórkowym (RCC); HCC, rakiem jelita grubego (MSI-H/dMMR), złośliwym międzybłoniakiem opłucnej lub rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC). i w przypadku których, w ocenie badacza, nie jest dostępna standardowa alternatywna terapia lub nie leży ona w najlepszym interesie uczestnika.

3. Stopniowe zwiększanie dawki, część 1C

   • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego
   • Uczestnicy z rakiem jelita grubego z mutacją RAS i BRAF kwalifikują się do włączenia do badania.

4. Rozszerzenie/optymalizacja dawki, część 2

   Rozpoznanie raka:

   • Uczestnicy w kohortach A1 i A2 (część 2A): histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP)
   • Uczestnicy w Kohorcie B (część 2A): potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub klinicznie według kryteriów Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) u uczestników z marskością wątroby (uczestnicy bez marskości wątroby muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie).

   • Uczestnicy w kohortach C1 i C2 (część 2A):

     • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka żołądka (GC) lub gruczolakoraka połączenia przełykowego (GEJ) typu 2 i 3 Siewerta
     • Choroba z dowolną punktacją CPS. Nie ma potrzeby oznaczania CPS w lokalnym laboratorium
     • Uczestnicy muszą mieć status MSI (niestabilność przerzutowa mikrosatelitarna) lub MMR (naprawa niedopasowania) znany lub określony lokalnie i muszą mieć chorobę inną niż MSI-H lub biegłą MMR (pMMR), aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
     • Uczestnicy z nieznanym statusem HER2/neu muszą mieć lokalnie określony status HER2/neu. Uczestnicy z HER2/ujemnym wynikiem kwalifikują się do udziału w badaniu. Uczestnicy z guzami HER2/neudodatnimi muszą mieć udokumentowaną progresję choroby podczas leczenia obejmującego zatwierdzoną terapię celowaną HER2, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
   • Uczestnicy w Kohorcie E1 i E2 w Części 2A, Kohorcie E3 w Części 2B i Kohorcie H1 i H2 2D Części 2D: potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego.
   • Uczestnicy w Kohorcie E1 w Części 2A oraz Kohorcie E3 w 2B Kohorcie E2 i Części 2B ze statusem MSI:

   Uczestnicy muszą mieć status MSI znany lub określony lokalnie i muszą mieć chorobę inną niż MSI-H, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

   • Uczestnicy w Kohorcie E12A E2, Kohorcie E3 w Części 2B i Kohorcie H1 i H2 2D Części 2D: Uczestnicy z rakiem jelita grubego z mutacją RAS i BRAF kwalifikują się do włączenia do badania. E1, E2
   • Kohorty G1, G2 i G3 w Części 2C: Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem

5. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (tylko w przypadku rozszerzenia dawki/optymalizacji Części 2)

   • Uczestnicy w Kohortach A1 i A2: Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej 1 leczenie ogólnoustrojowe w leczeniu przerzutów i nie mogą być podatni na dostępne standardowe leczenie.
   • Uczestnicy w Kohorcie B: uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą terapię przeciwnowotworową, w tym schemat zawierający anti-PD1/PD-L1, u których wystąpiła progresja po pierwotnej lub wtórnej oporności anti-PD1/PD-L1.
   • Uczestnicy w Kohorcie C1 i C2: Uczestnicy powinni odnieść porażkę lub nawrót choroby po co najmniej 1 wcześniejszym rzucie leczenia, które może, ale nie musi obejmować leczenia opartego anti-PD1/PD-L1, w zależności od lokalnego standardu opieki.
   • Uczestnicy w Kohorcie D: Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej 1 terapię ogólnoustrojową w związku z zaawansowanym/przerzutowym leczeniem i nie mogą być poddani dostępnemu SOC.
   • Uczestnicy w Kohorcie E1 i E2 w Części 2A oraz Kohorcie H1 i H2 2D Części 2D powinni odnieść porażkę lub nawrót choroby w co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia.
   • Uczestnicy w kohorcie E3 powinni odnieść porażkę lub nawrót choroby w co najmniej 1 wcześniejszym schemacie leczenia. Uczestnicy, którzy otrzymywali cetuksymab lub inne leczenie anty-EGFR w ramach wcześniejszego rzutu leczenia, kwalifikują się do udziału w badaniu.
   • Kohorty G1, G2 i G3 w Części 2C: Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia zaawansowanego/przerzutowego czerniaka i/lub nie mają żadnej opcji leczenia standardowego (SoC) lub nie tolerują leczenia SoC.

Choroba mierzalna:

• Co najmniej 1 mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1

Część 1C i Część 2D: Odpowiednia funkcja krzepnięcia dla wszystkich uczestników. W przypadku uczestników otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem płytek krwi zawierających leki przeciwagregacyjne) należy potwierdzić odpowiedni poziom terapeutyczny INR.

Zdolność do udzielenia podpisanej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Ocena stanu sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2
• Przewidywana długość życia ≤3 miesiące
• W przypadku uczestników z HCC – Kohorta B (Część 2): wynik oceny wątroby w skali B lub C wg skali Childa-Pugha. Uczestnicy z B-7 wynikiem w skali B-7 w skali Childa-Pugha mogą wziąć udział w Części 1.
• Rozpoznanie wszelkich innych nowotworów złośliwych, które postępują lub wymagają aktywnego leczenia, w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
• Stwierdzone aktywne przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Stwierdzone w wywiadzie zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym (lub związane z układem odpornościowym) związane ze stosowaniem leków modulujących układ odpornościowy (w tym między innymi leki anti-PD1/PD-L1 i przeciwciała monoklonalne przeciwko cytotoksycznym białku limfocytów T 4), które spowodowały trwałe przerwanie stosowania leku lub które miały nasilenie 4 lub nie ustąpiły do stopnia ≤1
• Występowanie jakiegokolwiek schorzenia wymagającego ciągłego/ciągłego leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu/dobę lub odpowiednika przeciwzapalnego) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Każda klinicznie istotna choroba serca (w tym zastawka) lub choroba naczyniowa (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem BPL
• Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) objawy istotnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia układowymi lekami immunosupresyjnymi, co może sugerować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym
• Stwierdzona w wywiadzie lub jakiekolwiek objawy śródmiąższowej choroby płuc lub aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Przeszczep narządu wymagający leczenia immunosupresyjnego
• Niekontrolowane lub czynne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C lub rozpoznanie niedoboru odporności

UWAGA: Mogą obowiązywać inne kryteria włączenia/wyłączenia.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału w badaniu klinicznym.