Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i aktywności SAR448501/DR-0201 u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi

Jest to prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy I z zastosowaniem dawki wzrastającej (MAD) z rozszerzeniem dawki w wybranych dawkach u dorosłych pacjentów z wybranymi autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi, w tym toczniem rumieniowatym układowym (TRU) lub reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Celem badania jest określenie możliwej optymalnej dawki (dawek) poprzez ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD), immunogenności i wstępnej odpowiedzi klinicznej SAR448501/DR-0201.

Czas trwania badania na uczestnika wyniesie co najmniej około 13 miesięcy, w tym okres przesiewowy trwający do 28 dni, okres leczenia trwający 71 dni i okres obserwacji kontrolnej trwający 42 tygodnie. W razie potrzeby uczestnicy będą nadal odbywać wizyty po zakończeniu badania (ZB) co 4 tygodnie do momentu, gdy limfocyty B krwi obwodowej powrócą do co najmniej 80% dolnej granicy normy (DGN) lub wartości wyjściowej uczestnika.

Kryteria włączenia do badania:

• Rozpoznanie TRU i/lub RZS. Należy stosować kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (American College of Rheumatology, ACR)/Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (European League Against Rheumatism, EULAR).
• Antykoncepcja w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 140 dni po ostatnim podaniu badanego leku: Mężczyźni uczestniczący w badaniu muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia lub kriokonserwacji nasienia oraz na abstynencję seksualną lub stosowanie antykoncepcji/bariery. Uczestniczki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji u wszystkich kobiet zdolnych do posiadania potomstwa. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.

• Dotyczy tocznia rumieniowatego układowego (TRU):

  • Wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego Index-200000 (SLEDAI-2K) ≥8 podczas badań przesiewowych z co najmniej 4 punktami w porównaniu z cechami klinicznymi podczas badań przesiewowych.
  • Co najmniej 1 wynik w skali British Isles Lupus Assessment (BILAG) lub 1 wynik w skali BILAG B podczas badań przesiewowych
  • Dodatni wynik badania ANA (miano ≥1:80) udokumentowany w wywiadzie medycznym uczestnika
  • Dodatni wynik badania pod kątem któregokolwiek z poniższych objawów udokumentowanych w wywiadzie medycznym uczestnika: przeciwciała antydsDNA, anty-Ro (anty-SS-A), anty-La (anty-SS-B) lub anty-Sm
  • Niewystarczająca odpowiedź na ogólnoustrojowe glikokortykoidy i na co najmniej 1 terapię inną niż leki przeciwmalaryczne przez co najmniej 12 tygodni, w tym: cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu lub jego pochodne, belimumab, azatiopryna, anifrolumab, metotreksat, rytuksymab, obinutuzumab, cyklosporyna, takrolimus lub klosporyna.

• Dotyczy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS):

  -- Aktywność choroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowana na podstawie wyniku aktywności choroby 28 stawów przy użyciu białka C reaktywnego (DAS28-CRP) >3,2 podczas badań przesiewowych.

• Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja co najmniej 2 leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (LMPCh, co najmniej 1 lek biologiczny [bDMARD] lub syntetyczny [tsDMARD]) po co najmniej 12 tygodniach leczenia.
• Co najmniej 6 tkliwych stawów podczas badań przesiewowych.
• Co najmniej 6 obrzękniętych stawów podczas badań przesiewowych.
• Metotreksat (MTX) przez co najmniej 12 kolejnych tygodni i w stałej dawce ≤25 mg/tydzień doustnie lub podskórnie od co najmniej 4 tygodni przed randomizacją LUB – w przypadku nietolerancji MTX – konwencjonalne LMPCh w stałej dawce przez co najmniej 28 dni.
• W przypadku przyjmowania MTX, zgodnie z kwasem foliowym w dawce 1 mg na dobę lub 5 mg na tydzień lub większej w skojarzeniu z MTX.

Kryteria wyłączenia:

• Ciężkie objawy wybranych chorób reumatycznych autoimmunologicznych w ramach badania, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub mogą wymagać interwencji, które będą miały wpływ na PD badanego leku.
• Przyjmowanie kortykosteroidów o bardzo wysokiej mocy (np. propionian klobetazolu, dipropionian betametazonu) lub o wysokiej mocy (np. fluocynonidu, aceponianu metyloprednizolonu) miejscowo w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym, zmiany dawki innych kortykosteroidów miejscowo w ciągu 14 dni przed Dniem 1 lub zmiany dawki niesteroidowych immunosupresantów miejscowo stosowanych w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Zmiana dawki mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, inhibitorów kalcyneuryny, inhibitorów JAK lub azatiopryny w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Przyjmowanie któregokolwiek z następujących leków w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1: cyklofosfamid, leflunomid w dawce >20 mg/dobę, abatacept.
• Otrzymanie jakiegokolwiek mAb lub eksperymentalnego immunomodulatora w ciągu 28 dni lub 5 opublikowanych okresów półtrwania przed Dniem 1, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Przyjmowanie rytuksymabu lub innych leków biologicznych obniżających liczbę limfocytów B w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1.
• Przyjmowanie rytuksymabu lub innych leków biologicznych obniżających liczbę limfocytów B bez powrotu liczby CD19 lub CD20 powyżej DGN.
• Przyjmowanie alemtuzumabu, przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, całkowite napromienianie limfoidalne, terapia CAR-T lub szczepienie limfocytami T.
• Stwierdzony w wywiadzie pierwotny niedobór odporności lub choroba podstawowa, taka jak zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik zakażenia wirusem HIV, splenektomia lub jakakolwiek choroba podstawowa predysponująca uczestnika do zakażenia.
• Stwierdzona w wywiadzie reakcja nadwrażliwości lub reakcja anafilaktyczna na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi lub immunoglobulinami ludzkimi.
• Czynne zakażenie lub ciężkie zakażenia w wywiadzie, zgodnie z definicją zawartą w protokole.
• Operacja w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Parametry 12-odprowadzeniowego EKG po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej NIE mieszczą się w określonych zakresach normy.
• Dowody na istnienie istotnej, niekontrolowanej choroby współistniejącej, która mogłaby wpłynąć na przestrzeganie zaleceń związanych z badaniem (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc).
• Rozpoznanie lub rozpoznanie w wywiadzie choroby złośliwej w ciągu 5 lat przed punktem wyjściowym, z wyjątkiem podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka nabłonka skóry, który został poddany resekcji lub raka szyjki macicy in situ, bez dowodów nawrotu w ciągu 5 lat przed punktem wyjściowym.
• Wysoka dawka leku przeciwmalarycznego lub zmiana dawki w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Przyjmowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawce >20 mg/dobę (prednizon lub odpowiednik) lub zmiany dawki kortykosteroidów ogólnoustrojowych w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Udokumentowana choroba wątroby, w tym udokumentowane rozpoznanie marskości wątroby.
• Wykluczeni zostaną uczestnicy ze zdarzeniem lub zakrzepicą hiperkoagulacyjną w wywiadzie (np. żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, zatorowością płucną lub udarem mózgu) lub uczestnicy ze znanymi czynnikami ryzyka hiperkoagulacji (w tym zespołem antyfosfolipidowym) lub uczestnicy aktualnie przyjmujący leczenie przeciwzakrzepowe.

• Specyficzne dla SLE:

  • Czynne ciężkie lub niestabilne neuropsychiatryczne TRU, w tym między innymi napady padaczkowe, psychoza, ostry stan splątania, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego i zapalenie nerwu wzrokowego podczas badań przesiewowych.
  • Rozpoznanie toczniowego zapalenia nerek potwierdzone biopsją (dowolna klasa) lub inaczej niewyjaśnione białkomocz (0,5 g białka/24 godz.; lub stosunek białka do kreatyniny w moczu >0,5 g/g) podczas badań przesiewowych.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału uczestnika w badaniu klinicznym.