Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i aktywności SAR448501/DR-0201 u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi

Jest to badanie fazy 1 prowadzone metodą otwartej próby z zastosowaniem wielokrotnych dawek wzrastających (MAD), z rozszerzeniem dawki do wybranych dawek u dorosłych pacjentów z wybranymi chorobami reumatycznymi, w tym toczniem rumieniowatym układowym (TRU) lub reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Celem badania jest określenie możliwej optymalnej dawki (dawek) poprzez ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD), immunogenności i wstępnej odpowiedzi klinicznej na SAR448501/DR-0201.

Czas trwania badania dla każdego uczestnika wyniesie co najmniej około 13 miesięcy, w tym okres przesiewowy trwający do 28 dni, okres leczenia trwający 71 dni oraz okres obserwacji kontrolnej trwający 42 tygodnie. W razie potrzeby uczestnicy będą nadal odbywać wizyty po zakończeniu badania (EOS) co 4 tygodnie do momentu, gdy poziom limfocytów B we krwi obwodowej powróci do co najmniej 80% dolnej granicy normy (DGN) lub wartości wyjściowej uczestnika.

Kryteria włączenia:

• Rozpoznanie TRU i/lub RZS. Należy stosować kryteria klasyfikacji American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Antykoncepcja w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 140 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku: Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia lub poddawania go krioprezerwacji nasienia oraz na zachowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie antykoncepcji/bariery. Uczestniczki muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w przypadku wszystkich kobiet zdolnych do posiadania potomstwa. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.

• Swoiste dla tocznia rumieniowatego układowego (TRU):

  • Wskaźnik aktywności Index-2000 (SLEDAI-2K) ≥8 podczas badań przesiewowych z co najmniej 4 punktami w stosunku do cech klinicznych podczas badań przesiewowych.
  • Co najmniej 1 wynik w skali A w skali Brytyjskiej (British Isles Lupus Assessment, BILAG) lub 1 wynik w skali BILAG podczas badań przesiewowych
  • Dodatni wynik badania ANA (miano ≥1:80) udokumentowany w wywiadzie medycznym uczestnika
  • Dodatni wynik badania w kierunku któregokolwiek z następujących, udokumentowany w wywiadzie medycznym uczestnika: przeciwciała antydsDNA, anty-Ro (anty-SS-A), anty-La (anty-SS-B) lub przeciwciała anty-Sm
  • Niewystarczająca odpowiedź na ogólnoustrojowe glukokortykoidy i co najmniej 1 terapię inną niż leki przeciwmalaryczne przez co najmniej 12 tygodni, w tym: cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu lub jego pochodne, belimumab, azatiopryna, anifrolumab, metotreksat, rytuksymab, obinutuzumab, cyklosporyna, takrolimus lub woklosporyna.

• Specyficzne dla reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS):

  -- Aktywność choroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowana na podstawie wyniku oceny aktywności choroby w 28 stawach przy użyciu białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) >3,2 podczas badań przesiewowych.

• Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na co najmniej 2 leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD, co najmniej 1 biologiczny [bDMARD] lub celowany syntetyczny [tsDMARD]) po co najmniej 12 tygodniach leczenia.
• Co najmniej 6 tkliwych stawów podczas badań przesiewowych.
• Co najmniej 6 obrzękniętych stawów podczas badań przesiewowych.
• metotreksat (MTX) przez co najmniej 12 kolejnych tygodni oraz w stabilnej dawce ≤25 mg/tydzień doustnie lub podskórnie przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją LUB – w przypadku nietolerancji MTX – konwencjonalne leki DMARD w stałej dawce przez co najmniej 28 dni.
• W przypadku przyjmowania metotreksatu należy stosować kwas foliowy w dawce 1 mg na dobę lub 5 mg tygodniowo lub więcej w skojarzeniu z metotreksatem.

Kryteria wyłączenia:

• Ciężkie objawy wybranych autoimmunologicznych chorób reumatycznych objętych badaniem, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub mogą wymagać interwencji wpływających na PD leku eksperymentalnego.
• Przyjmowanie miejscowych kortykosteroidów o bardzo wysokiej sile działania (np. propionian klobetazolu, dipropionian betametazonu) lub o dużej sile działania (np. fluocynonid, aceponian metyloprednizolonu) w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym, zmiany dawki innych miejscowych kortykosteroidów w ciągu 14 dni przed Dniem 1 lub zmiany dawki niesteroidowych miejscowych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Przyjmowanie zmian dawki mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, inhibitorów kalcyneuryny, inhibitorów JAK lub azatiopryny w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Przyjmowanie któregokolwiek z następujących leków w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1: cyklofosfamid, leflunomid w dawce >20 mg/dobę, abatacept.
• Przyjęcie jakiegokolwiek mAb lub eksperymentalnego immunomodulatora w ciągu 28 dni lub 5 opublikowanych okresów półtrwania przed Dniem 1, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Przyjmowanie rytuksymabu lub innych leków biologicznych zmniejszających liczbę limfocytów B w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1.
• Przyjmowanie rytuksymabu lub innych leków biologicznych zmniejszających liczbę limfocytów B bez powrotu liczby CD19 lub CD20 powyżej DGN.
• Przyjmowanie alemtuzumabu, przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, napromienianie całego układu limfatycznego, terapia CAR-T lub T.
• Stwierdzony w wywiadzie pierwotny niedobór odporności lub schorzenie podstawowe, takie jak znane zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik badania w kierunku zakażenia wirusem HIV, splenektomia lub jakiekolwiek schorzenie podstawowe, które predysponuje uczestnika do zakażenia.
• Stwierdzona w wywiadzie reakcja nadwrażliwości lub anafilaksja na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi lub immunoglobulinami ludzkimi.
• Czynne zakażenie lub ciężkie zakażenia w wywiadzie, zgodnie z definicją w protokole.
• Zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Parametry 12-odprowadzeniowego EKG po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej na wznak NIE mieszczą się w zdefiniowanych zakresach normy.
• Dowody na istotną, niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która mogłaby wpłynąć na przestrzeganie zaleceń badania (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc).
• Rozpoznanie lub stwierdzona w wywiadzie choroba nowotworowa w ciągu 5 lat przed punktem wyjściowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które zostały poddane resekcji lub raka szyjki macicy in situ, bez oznak nawrotu w ciągu 5 lat przed punktem wyjściowym.
• Wysoka dawka leku przeciwmalarycznego lub zmiana dawki w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Przyjmowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawce >20 mg/dobę (prednizonu lub równoważnika) lub zmiana dawki kortykosteroidów ogólnoustrojowych w ciągu 28 dni przed Dniem 1.
• Udokumentowana choroba wątroby, w tym udokumentowana diagnoza marskości wątroby.
• Uczestnicy ze stwierdzonym w wywiadzie zdarzeniem hiperkoagulacji lub zakrzepicą (takimi jak żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zatorowość płucna lub udar) lub uczestnicy, u których występują znane czynniki ryzyka hiperkoagulacji (w tym zespół antyfosfolipidowy) lub uczestnicy obecnie przyjmujący leki przeciwzakrzepowe zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

• Specyficzne dla TRU:

  • Czynny ciężki lub niestabilny TRU neuropsychiatryczny, w tym między innymi napady drgawkowe, psychoza, ostry stan splątania, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego i zapalenie nerwu wzrokowego podczas badań przesiewowych.
  • Potwierdzone biopsją rozpoznanie toczniowego zapalenia nerek (dowolnej klasy) lub niewyjaśnionego białkomoczu (0,5 g białka/24 godz.; lub stosunek białka/kreatyniny w moczu >0,5 g/g) podczas badań przesiewowych.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału uczestnika w badaniu klinicznym.