Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności SAR446268, terapii genowej zależnej od wektora adenowirusowego u uczestników w wieku od 10 do 55 lat z niewrodzoną dystrofią miotoniczną typu 1

Jest to wieloośrodkowe, międzynarodowe, prowadzone metodą otwartej próby w jednej grupie badanie fazy 1/fazy 2 z zastosowaniem SAR446268 w leczeniu uczestników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 10 do 55 lat z niewrodzoną dystrofią miotoniczną (DM) typu 1 (DM1).

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności SAR446268 w obniżaniu poziomu informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) dystrophia myotonica (DMPK) i poprawie funkcji nerwowo-mięśniowej u uczestników z DM1 otrzymujących pojedynczą dożylną (IV) dawkę SAR446268. Badanie składa się z części ze zwiększaniem dawki (Część A), podczas której pojedyncze rosnące dawki SAR446268 będą oceniane w 3 różnych kohortach i opcjonalnej kohorcie czwartej dawki. Po określeniu bezpiecznej i skutecznej dawki dodatkowi uczestnicy będą leczeni w Części B, czyli w fazie zwiększania dawki w ramach badania.

Czas trwania badania wyniesie 112 tygodni (około 2 lata) dla każdego uczestnika odpowiednio w Części A i B i obejmuje opcjonalny okres wstępnych badań przesiewowych, około 8-tygodniową fazę badań przesiewowych i 104-tygodniowy okres obserwacji kontrolnej post-SAR446268.

Każdy uczestnik spełniający kryteria kwalifikacyjne dla każdej części badania otrzyma pojedynczą dawkę SAR446268.

Kryteria włączenia:

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

• W Części A uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 55 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody.

• W Części B uczestnicy muszą być:

  • wiek od 10 do 17 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody lub
  • wiek od 18 do 55 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody.
• Uczestnicy z wrodzoną DM1
• Uczestnicy z objawami DM1, w tym miotonią i osłabieniem mięśni, zdiagnozowanymi wcześniej przez lekarza na podstawie wywiadu medycznego.
• Uczestnicy z genetycznym rozpoznaniem DM1 [liczba powtórzeń cytozyny-tymyny-guaniny (CTG) ≥50 w jednym allelu z wywiadu medycznego]
• Uczestnicy, którzy podczas badań przesiewowych są w stanie samodzielnie chodzić przez co najmniej 10 metrów (dozwolone są ortezy i stabilizatory stawu skokowego).

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Uczestnicy z przeciwciałami neutralizującymi przeciwko kapsydowi AAV.SAN011
• Uczestnicy z frakcją wyrzutową lewej komory <50%

• Uczestnicy z chorobą wątroby lub dróg żółciowych zdefiniowaną jako wykazujący co najmniej jedno z poniższych:

  • ALT >3 x GGN i AST >3 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna >3 x GGN
  • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN (chyba że rozpoznano u nich zespół Gilberta potwierdzone w badaniu genetycznym)
  • Bilirubina bezpośrednia ≥1,5 x GGN
  • Uczestnicy z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym >1,5

• Uczestnicy z chorobą nerek definiowaną jako:

  • Kreatynina w surowicy >1,5 x GGN i/lub szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 określony na podstawie Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021) dla osób w wieku ≥18 lat i przyłóżkowego równania Schwartza dla osób w wieku <18 lat

• Uczestnicy z przewlekłą niewydolnością oddechową i długotrwałą/długoterminową pomocą oddechową, wymagający co najmniej 6 godzin dziennie przez co najmniej 21 kolejnych dni.
• Uczestnicy z przeciwwskazaniami do stosowania kortykosteroidów lub schorzeniami, które mogą się pogorszyć w obecności kortykosteroidów, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; HBsAg (+) lub RNA HCV (+) lub obecnie stosowaną terapią przeciwwirusową.
• Uczestnicy z HBcAb (+), którzy nie kwalifikują się do profilaktycznego leczenia anty-HBV lub leczenia prewencyjnego opartego na seryjnym monitorowaniu DNA wirusa HBV podczas leczenia kortykosteroidami.
• Uczestnicy z wysokim ryzykiem reaktywacji gruźlicy podczas leczenia kortykosteroidami, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Uczestnicy ze znanym zakażeniem wirusem HIV
• Uczestnicy z poważną chorobą współistniejącą, która w opinii badacza uniemożliwiłaby udział w badaniu lub potencjalnie zmniejszyłaby przeżycie.
• Uczestnicy z niedawnym lub obecnym nadużywaniem narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Uczestnicy, u których w wywiadzie wykonano biopsję przedniej części kości piszczelowej w ciągu 12 tygodni od Dnia 1 lub którzy planują poddać się biopsjom przedniej części kości piszczelowej w trakcie trwania tego badania klinicznego.
• Uczestnicy ze znacznym opóźnieniem rozwojowym, niepełnosprawnością intelektualną lub behawioralnymi objawami neuropsychiatrycznymi według oceny Badacza.
• Uczestnicy przyjmujący wcześniej kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach >5 mg/dobę w ciągu 15 dni przed Dniem 1
• Uczestnicy wcześniej leczeni lekami przeciw miotonicznymi w ciągu 15 dni przed Dniem 1
• Uczestnicy niekwalifikujący się do udziału w badaniu, niezależnie od przyczyny, według oceny Badacza, w tym ze względu na stan medyczny lub kliniczny, lub uczestnicy potencjalnie narażeni na ryzyko nieprzestrzegania procedur badania.
• Uczestnicy, którzy zostali sklasyfikowani przez badacza jako uczestnicy z ciężkim ryzykiem sercowym.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału uczestnika w badaniu klinicznym.