Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności SAR446268, terapii genowej zależnej od adenowirusów we Vector u uczestników w wieku od 10 do 50 lat z niewrodzoną dystrofią miotoniczną typu 1

Jest to prowadzone metodą otwartej próby w jednej grupie, wieloośrodkowe i międzynarodowe badanie fazy I/II z zastosowaniem SAR446268 w leczeniu mężczyzn i kobiet w wieku od 10 do 50 lat z niewrodzoną dystrofią miotoniczną (DM) typu 1 (DM1).

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania SAR446268 w zmniejszaniu stężenia informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) w postaci kinazy białkowej myotoniki dystropii (DMPK) i poprawienie czynności nerwowo-mięśniowej u uczestników z DM1 otrzymujących pojedyncze dożylne (IV) podanie SAR446268. Badanie składa się z części obejmującej zwiększanie dawki (Część A), podczas której pojedyncze wzrastające dawki SAR446268 będą oceniane w 3 różnych kohortach i opcjonalnej 4. kohortie dawkowania. Po zidentyfikowaniu bezpiecznej i skutecznej dawki dodatkowi uczestnicy będą leczeni w Części B, fazie rozszerzenia dawki w ramach badania.

Czas trwania badania wyniesie 110 tygodni (około 2 lata) dla każdego uczestnika odpowiednio w Części A i B i obejmuje 6-tygodniową fazę przesiewową i 104-tygodniowy okres obserwacji post-SAR4462688.

Każdy uczestnik spełniający kryteria kwalifikacyjne dla każdej z części badania otrzyma pojedynczą dawkę SAR446268.

Kryteria włączenia: Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

• W przypadku Części A uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 50 lat włącznie w momencie podpisywania świadomej zgody.

• W przypadku Części B uczestnicy muszą:

  • w wieku od 10 do 17 lat włącznie, w momencie podpisywania świadomej zgody lub
  • w wieku od 18 do 50 lat włącznie, w momencie podpisywania świadomej zgody.
• Uczestnicy z DM1 o początku niewrodzonym
• Uczestnicy z objawami DM1, w tym miotonią i osłabieniem mięśni, zdiagnozowanymi wcześniej przez lekarza na podstawie wywiadu medycznego.
• Uczestnicy z rozpoznaniem genetycznym DM1 [cytozyna-tymina-guanina (CTG) o długości powtórzenia ≥50 w jednym allelu z wywiadu medycznego]
• Uczestnicy, którzy mogą chodzić samodzielnie przez co najmniej 10 metrów podczas badań przesiewowych (dozwolone są ortezy i ortezy stawu skokowego).

• Uczestnicy, którzy zostali sklasyfikowani według ryzyka sercowego przez badacza jako:

  • Uczestnicy o umiarkowanym ryzyku z rozrusznikiem serca i/lub wszczepialnym kardiowerterem-defibrylatorem (ICD) w Części A
  • Niskie, umiarkowane lub wysokie ryzyko sercowe w Części B

Kryteria wyłączenia: uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Uczestnicy z przeciwciałami neutralizującymi przeciwko kapsydowi AAV.SAN011
• Uczestnicy z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%

• Uczestnicy z chorobą wątroby lub dróg żółciowych zdefiniowaną jako mająca co najmniej jedną z następujących cech:

  • Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) >2 x GGN i aminotransferazy asparaginianowej (AST) >2 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna >2 x GGN
  • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN (chyba że rozpoznano u niej zespół Gilberta w sposób potwierdzony genetycznie)
  • Bilirubina bezpośrednia ≥1,5 x GGN
  • Uczestnicy z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym >1,5

• Uczestnicy z chorobą nerek zdefiniowaną jako:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN i/lub szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 według oceny Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (2021) dla osób w wieku ≥18 lat i Bedside Schwartz Equation dla osób w wieku <18 lat

• Uczestnicy z przewlekłą niewydolnością oddechową i nieinwazyjnym wspomaganiem wentylacji, nocnym wspomaganiem wentylacji lub wentylacją w pełnym wymiarze godzin.
• Uczestnicy z przeciwwskazaniem do stosowania kortykosteroidów lub ze schorzeniami, które mogą się pogorszyć w obecności kortykosteroidów, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; HBsAg (+) lub HCV RNA (+) lub aktualnie stosowanym leczeniem przeciwwirusowym.
• Uczestnicy z HBcAb (+), którzy nie kwalifikują się do profilaktycznego leczenia anty-HBV lub terapii zapobiegawczej prowadzonej przez seryjne monitorowanie DNA HBV podczas leczenia kortykosteroidami.
• Uczestnicy z wysokim ryzykiem reaktywacji gruźlicy podczas leczenia kortykosteroidami, zgodnie z oceną badacza.
• Uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV
• Uczestnicy z poważną chorobą współistniejącą, która w opinii badacza wykluczałaby udział w badaniu lub potencjalnie zmniejszała przeżycie.
• Uczestnicy z niedawnym lub obecnym nadużywaniem narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Uczestnicy z wcześniejszą biopsją przednią kości piszczelowej w ciągu 12 tygodni od Dnia 1 lub planujący poddanie się biopsji przedniej kości piszczelowej w trakcie trwania tego badania klinicznego.
• Uczestnicy ze znacznym opóźnieniem rozwojowym, niepełnosprawnością intelektualną lub behawioralnymi objawami neuropsychiatrycznymi określonymi przez badacza.
• Uczestnicy z wcześniejszym leczeniem kortykosteroidami ogólnoustrojowymi w dawkach >5 mg/dobę w ciągu 15 dni przed Dniem 1
• Uczestnicy, którzy wcześniej byli leczeni lekami przeciwmiotonicznymi w ciągu 15 dni przed Dniem 1
• Uczestnicy, którzy nie kwalifikują się do udziału w badaniu, niezależnie od przyczyny, według oceny badacza, w tym choroby lub stany kliniczne, lub uczestnicy potencjalnie narażeni na nieprzestrzeganie procedur badania.

Powyższe informacje nie mają na celu uwzględnienia wszystkich kwestii istotnych dla potencjalnego udziału uczestnika w badaniu klinicznym.