ATHN transcende: um estudo de história natural de doenças hematológicas não neoplásicas

Paralelamente ao crescimento dos estudos clínicos da ATHN, o número de novas terapêuticas para todas as doenças sanguíneas está a aumentar significativamente. Algumas das terapêuticas recentemente aprovadas pela FDA para condições hematológicas congénitas e adquiridas ainda não demonstraram segurança e eficácia a longo prazo para além dos ensaios pivô que levaram à sua aprovação. Além disso, os resultados de estudos pivô bem controlados muitas vezes não podem ser replicados assim que uma terapêutica tiver sido aprovada para utilização geral.2,3,4,5

Só em 2019, a FDA emitiu aprovações para 24 novas terapêuticas para condições hematológicas congénitas e adquiridas.6 Além disso, estão atualmente registados em www.clinicaltrials.gov quase 10 000 novos estudos para doenças hematológicas.7

Com este aumento de novas terapêuticas possíveis, é imperativo que os médicos e investigadores clínicos no campo da hematologia não neoplásica tenham um método uniforme, seguro, imparcial e duradouro para recolher dados de segurança e eficácia a longo prazo. Conforme destacado numa revisão recentemente publicada, a recolha de dados nacionais precisa, uniforme e de qualidade é fundamental na investigação clínica, particularmente para estudos de coorte longitudinais que abrangem uma vida inteira de risco biológico.8

Este é um estudo de coorte observacional longitudinal, de história natural, sendo realizado em aproximadamente 150 centros afiliados à ATHN com um acúmulo alvo de 3.000 participantes. Os participantes serão seguidos durante um mínimo de 15 anos num braço atribuído dentro de uma coorte; no entanto, a participação no braço ou módulo pode durar mais tempo e os participantes continuarão a participação no braço ou módulo durante a sua duração. Os elementos de dados harmonizados serão recolhidos no momento da inclusão, semestralmente (a cada 6 meses), anualmente, ad hoc e conforme definido pelos termos de braços e módulos individuais. Os dados serão recolhidos para participantes incluídos em braços e módulos específicos da coorte.

Cada participante será atribuído a uma única coorte: hemofilia, doença de von Willebrand, distúrbios congênitos das plaquetas, distúrbios raros, sangramento não especificado de outra forma (NOS), trombose/trombofilia ou condições hematológicas não neoplásicas.

Os braços do estudo e os módulos do estudo são desenvolvidos para promover a exploração de perceções específicas de doenças sanguíneas pela ATHN e pelos seus parceiros. Os braços podem ramificar-se para a recolha de dados específicos do produto através de Módulos a serem recolhidos durante o estudo, em conjunto com avaliações planeadas do estudo.

ATHN Transcende

Co-Investigadores Principais:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation Rede Americana de Trombose e Hemóstase

Michael Recht, MD, Doutorado, MBA Yale University School of Medicine National Bleeding Disorders Foundation

Braço PUPs

Investigador Principal:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Módulo ALTUVIIO

Investigador Principal:

Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital

Módulo INIBIR

Investigador Principal:

Nicoletta Machin DO, Centro de Hemofilia MS do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh da Pensilvânia Ocidental

Braço de história natural da hemofilia

Investigador Principal:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Centro de Tratamento da Hemofilia Compreensivo University of Miami-Miller School of Medicine

Módulo Rebinyn

Co-Investigadores Principais:

Lauren Amos, MD Hospital de Misericórdia Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade do Missouri Kansas City

Guy Young, MD University of Southern California Children's Hospital Los Angeles

Módulo de dificuldade

Investigador Principal:

Tammuella Chrisentery-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation Rede Americana de Trombose e Hemóstase

Módulo Hemlibra

Investigador Principal:

Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Centro de Tratamento da Hemofilia Compreensivo University of Miami-Miller School of Medicine

Braço de resultados da terapêutica genética para hemofilia:

Co-Investigadores Principais:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamento da Hemofilia St. Hospital de Investigação Infantil Jude's

Módulo HEMGENIX

Co-Investigadores Principais:

Janice M. Staber, MD Iowa Hemophilia and Thrombosis Center University of Iowa Stead Family Children's Hospital

Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamento da Hemofilia, St. Hospital de Investigação Infantil Jude's

Braço de história natural de DVW grave:

Co-Investigadores Principais:

Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders

Angela C. Weyand, MD C.S. Mott Children's Hospital, Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, Ann Arbor

Braço com história natural de distúrbios das plaquetas congênitas:

Investigador Principal Sanjay Ahuja, MD Innovative Hematology, Indiana Hemophilia & Thrombosis Center

Módulo de Trombostenia de Glanzmann:

Co-Investigadores Principais:

Divya Citla-Sridhar, MD Universidade do Arkansas para Ciências Médicas Hospital Infantil do Arkansas

Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Children's Hospital of Michigan

Coorte de hemofilia

Esta coorte inclui três braços e seis módulos:

Braço de doentes anteriormente não tratados (PUP) Este é um braço de PUPs focado em doentes pediátricos com hemofilia A ou B de qualquer gravidade.

Módulo Efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) O objetivo é investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia do efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) em PUP com hemofilia A grave.

Módulo INHIBIT Este é um estudo observacional que avalia a taxa de formação de inibidores em crianças pequenas com hemofilia A grave na era atual do tratamento.

Braço de história natural da hemofilia Este braço está a investigar a segurança, eficácia e prática do tratamento para pessoas com hemofilia.

Módulo Emicizumab (Hemlibra®) Todos os participantes tratados com Hemlibra® são elegíveis para participar.

Módulo de dificuldade Os participantes com hemofilia A ou B congênita, com 18 anos de idade ou mais, serão acompanhados longitudinalmente por 2 anos ou a partir do momento da inclusão por uma duração total planejada do estudo de 3 anos

Módulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®) O módulo Rebinyn® é um estudo prospectivo em participantes com hemofilia B sem inibidores.

Braço de resultados da terapêutica genética para a hemofilia Este braço está a investigar a segurança e eficácia da terapêutica genética em pessoas com hemofilia.

Módulo Etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) Este é um estudo observacional para caracterizar a eficácia e segurança de HEMGENIX® em participantes com hemofilia B.

Braço de história natural de distúrbios congénitos das plaquetas (DPC):

O Braço de DPC está a investigar a história natural da segurança e eficácia de terapêuticas hemostáticas (tais como transfusões de plaquetas, desmopressina, antifibrinolíticos, fator VIIa recombinante) na prevenção ou tratamento de acontecimentos hemorrágicos (a pedido, cirurgia, profilaxia) em participantes adultos e pediátricos com doenças congénitas das plaquetas hereditárias.

Módulo de Trombostenia de Glanzmann (GT):

Este módulo é um estudo de sintomas hemorrágicos, tratamentos e resultados de tratamento em doentes com trombostenia de Glanzmann.

Coorte da doença de Von Willebrand Não existem braços ou módulos abertos neste momento.

Doenças raras Coorte Sem braços ou módulos abertos neste momento.

Sangramento NOS Nenhum braço ou módulo aberto neste momento.

Trombose/trombofilia Não existem braços ou módulos abertos neste momento.

Condições hematológicas não neoplásicas Nenhum braço ou módulo aberto neste momento.

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão são elegíveis para inclusão num dos braços abertos específicos da doença.

Critérios de inclusão:

1. Qualquer idade
2. Ter um distúrbio sanguíneo congénito ou adquirido; ou
3. Ter um fenótipo hemorrágico, conforme indicado por uma pontuação anormal da Ferramenta de Avaliação da Hemorragia ISTH ajustada à idade com um diagnóstico desconhecido; ou
4. Distúrbio do tecido conjuntivo com tendência hemorrágica, conforme indicado por uma pontuação anormal da Ferramenta de Avaliação da Hemorragia ISTH ajustada à idade.
5. Elegível para um braço atualmente ativo específico da doença.
6. Inclusão concomitante no conjunto de dadosATHN ou participante atual do conjunto de dadosATHN.

Critérios de exclusão:

1. Não se qualifica para inclusão em um braço atualmente ativoespecífico para doença; os participantes podem ser elegíveis para inclusão conforme futuras coortes e braços forem ativados; 2. Incapaz de dar o consentimento informado ou assentimento 3. Não está disposto a realizar procedimentos do estudo

Seleção de participantes da coorte

Cada participante deve ser incluído na coorte para a qual se qualifica, conforme definido abaixo.

Coorte de hemofilia

Critérios de inclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Atividade do fator VIII ou fator IX <50%, sem outra explicação para fator de coagulação baixo além da hemofilia congênita ou sendo um portador conhecido para hemofilia congênita; OU
2. Portador de hemofilia congênita com fator VIII >=50% ou atividade do fator IX >=50% com ou sem fenótipo hemorrágico, conforme indicado por uma pontuação da Ferramenta de Avaliação de Sangramento da ISTH ≥4 para homens adultos, ≥6 para mulheres adultas ou ≥3 para crianças com menos de 18 anos OU
3. Hemofilia congênita conhecida que tenha um nível de fator >50% após receber o vetor, OU 4. Hemofilia adquirida.

Critérios de exclusão:

Nenhum

Coorte da doença de Von Willebrand

Critérios de inclusão:

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Atender à definição de VWD ou VWF baixo de acordo com as diretrizes internacionais mais recentes

Critérios de exclusão:

Nenhum

Coorte de distúrbios congénitos das plaquetas

Critérios de inclusão:

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Anomalias da função plaquetária a. Trombostenia de Glanzmann (GPIIb ou GPIIIa) b. Síndrome de Bernard-Soulier (GPIbalpha, GPIbbeta ou GPIX)
2. Anomalias dos grânulos plaquetários
3. Anomalias na transdução do sinal plaquetário
4. Anomalias na secreção de plaquetas
5. Defeito do recetor de colagénio
6. Defeito do recetor ADP
7. Defeito do receptor de tromboxano
8. Doença de plaquetas gigantes
9. Anomalias nos testes de agregação plaquetária devido a outra causa ou causa desconhecida (não relacionada com o medicamento)

Critérios de exclusão:

1. Distúrbios plaquetários secundários a medicamentos ou outras substâncias

Coorte de doenças raras

Critérios de inclusão:

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Ter um diagnóstico estabelecido de Transtorno Raro da Coagulação (DCR) de um dos seguintes:

1. Deficiência de PAI-1
2. Deficiências dos fatores I, II, V, VII, X, XI, XIII
3. Deficiência combinada de FV e FVIII
4. Deficiência de plasminogénio
5. Diminuição do ativador do plasminogénio tecidual
6. Afibrinogenemia/hypofibrinogenemia/dysfibrinogenemia
7. Púrpura Trombocitopenia Trombótica ou Síndrome Hemolítico Urêmica Congênita
8. Wiskott-Aldrich
9. Deficiência de metilenotetrahidrofolato redutase

Critérios de exclusão:

Nenhum

Coorte de hemorragia NOS

Critérios de inclusão:

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Ter um fenótipo hemorrágico, conforme indicado por uma pontuação da Ferramenta de Avaliação da Hemorragia ISTH ≥4 para homens adultos, ≥6 para mulheres adultas ou ≥3 para crianças com menos de 18 anos com um diagnóstico desconhecido, OU
2. Distúrbio do tecido conjuntivo com tendência hemorrágica, conforme indicado por uma pontuação da Ferramenta de Avaliação da Hemorragia ISTH ≥4 para adultos do sexo masculino, ≥6 para adultos do sexo feminino ou ≥3 para crianças com menos de 18 anos.

Critérios de exclusão:

Nenhum

Coorte de Trombose/Trombofilia

Critérios de inclusão

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Ter um historial anterior de trombose arterial ou venosa. 2. Participantes com trombofilia congénita ou adquirida conhecida com ou sem trombose.

a. Trombofilias congênitas comuns: i. Deficiência de proteína C ii. Deficiência de proteína S iii. Deficiência de antitrombina iv. Fator V Leiden v. Mutação do gene da protrombina b. Fatores genéticos raros i. Hiperhomocisteinemia c. Fatores genéticos indeterminados i. Elevação do fator VIII ii. Fator IX elevado iii. Elevação do fator XI iv. Lipoproteína elevada (a) d. Trombofilias adquiridas i. Anticoagulante lúpico ii. Anticorpos anti-cardiolipina/anticorpos glicoproteína Beta2 iii. Síndrome antifosfolipídica

Critérios de exclusão Trombofilia adquirida secundária a medicamentos (pílulas contracetivas ou terapêutica hormonal de substituição), excesso de peso ou obesidade, tabagismo, cancro, gravidez, cirurgias, lesões, inatividade prolongada/apoio, insuficiência cardíaca, doença inflamatória intestinal ou insuficiência renal

Coorte de condições hematológicas não neoplásicas

Critérios de inclusão

Os participantes que cumpram os seguintes critérios de inclusão são elegíveis para inclusão nesta coorte:

1. Ter qualquer distúrbio hematológico não neoplásico congénito ou adquirido não incluído em qualquer outra coorte

Critérios de exclusão Nenhum

Seleção de participante do braço/módulo

Braço de doentes não tratados anteriormente

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico de hemofilia A congênita (FVIII <40%) ou hemofilia B (FIX <40% ou abaixo do limite inferior para a idade)
2. Idade <18 anos no momento da inclusão
3. O progenitor ou tutor autorizado ou representante legal autorizado (RLA) pode fornecer o consentimento informado
4. Cuidados estabelecidos numa das CTH participantes no ATHN Transcendem as CTH
5. Exposição ao concentrado de fator de coagulação (CFC), plasma fresco congelado (FFP), crioprecipitado e plaquetas de um único dador <3 dias de exposição (DE)

Critérios de exclusão

1. Diagnóstico concomitante com outro distúrbio hemorrágico
2. História de um inibidor positivo confirmado

Módulo INIBIR

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico de deficiência grave do factor VIII com nível basal do factor VIII <1% 2. Iniciar ou planear iniciar profilaxia com emicizumab ou substituição de fator 3. Exposição ao concentrado de factor, plasma fresco congelado (FFP), crioprecipitado e plaquetas de um único dador ≤3 DE 4. ≤5 anos de idade

Critérios de exclusão

1. Diagnóstico concomitante com distúrbios hemorrágicos que não a hemofilia A
2. Distúrbio imunitário
3. Histórico prévio ou presença de inibidor do fator VIII. Um inibidor positivo confirmado é definido como dois títulos de inibidores positivos consecutivos (≥ 0,6 BU) que resultam em alterações nas recomendações de tratamento.

Módulo Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Critérios de inclusão:

1. Capacidade do representante legalmente autorizado do potencial participante (por exemplo, os seus pais ou tutor legal) para compreender a finalidade e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para utilizar informações de saúde confidenciais de acordo com a regulamentação de privacidade dos participantes nacional e local.
2. Pessoas com DC grave com uma atividade de FVIII na situação basal inferior a 1%. (Embora a inclusão para participação na ATHN Transcenda liste <5% da atividade do FVIII, este módulo proposto limitará a inclusão a pessoas com níveis de atividade do FVIII <1%.) Outras gravidades podem ser incluídas de acordo com a aprovação da ATHN Transcends PI.
3. <18 anos de idade.
4. Sem história de inibidor do FVIII positivo confirmado.
5. Sexo atribuído ao nascimento de homens, mulheres ou intersexo.
6. Os participantes não devem ter mais do que três (3) dias de exposição a produtos sanguíneos (plasma fresco congelado, crioprecipitado ou plaquetas), não mais do que três (3) doses de qualquer concentrado de FVIII que não o efanesoctocog alfa e até três (3) doses de efanesoctocog alfa antes da inclusão.
7. O IP do centro confirmou que todos os critérios de inclusão foram cumpridos.

Critérios de exclusão:

1. Não satisfaz todos os critérios de inclusão; confirmado pelo IP do centro.
2. Qualquer exposição a produtos de sangue ou produtos de substituição do FVIII, exceto conforme descrito nos critérios de inclusão.
3. Historial de testes de inibidor positivos.
4. Histórico de reações de hipersensibilidade associadas à administração de efanesoctocog alfa.
5. Outro distúrbio(s) de coagulação além da hemofilia A.
6. Qualquer doença importante clinicamente significativa concomitante, como cancro que, na opinião do Investigador, tornaria o participante inadequado para inclusão.
7. Tratamento sistémico concomitante com quimioterapia e/ou outros medicamentos imunossupressores. O uso de corticosteroides para o tratamento da asma ou tratamento de episódios alérgicos agudos ou de outra forma potencialmente fatais é permitido, exceto para tratamento sistémico com corticosteroides administrado a crianças diariamente ou num calendário de dias alternados a > 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente ou > 20 mg/dia se a duração for superior a 14 dias.
8. Inclusão num estudo clínico concomitante de medicamento interventivo.
9. Ingestão de um medicamento experimental nos três (3) meses anteriores à inclusão neste estudo.
10. Incapacidade de cumprir os requisitos do estudo.
11. Outros motivos não especificados que, na opinião do investigador, tornem o participante inadequado para inclusão.

Braço de história natural da hemofilia

Critérios de inclusão

1. hemofilia A ou B congênita ou adquirida de qualquer gravidade com ou sem inibidores recebendo uma terapia atual, um produto não fator, ou para quem o uso de um produto não fator é uma possibilidade, OU
2. Mulheres de qualquer idade, com status confirmado de portador de hemofilia A ou B congênita com análise mutacional genética e qualquer nível de fator.

Critérios de exclusão

1. Presença de qualquer distúrbio hemorrágico conhecido que não a hemofilia congênita A ou B
2. Presença de hemofilia concomitante e um segundo defeito hemostático (não é excluído o baixo fator de von Willebrand (FvW) sem diagnóstico de vWD)
3. Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do braço do estudo.

Módulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®)

Critérios de inclusão:

1. Forneceu consentimento escrito assinado para o módulo de . . beta pegol (Rebinyn®) antes de quaisquer atividades relacionadas com o estudo.
2. Participantes do sexo masculino, em qualquer idade com hemofilia B, naïve ou minimamente expostos (até 3 DE) ao tratamento com deteção de beta pegol no momento da inclusão no estudo. Podem ser permitidas doses adicionais de acordo com a aprovação da ATHN Transcends PI.
3. A decisão de iniciar o tratamento profilático contínuo com o detetor beta pegol comercialmente disponível foi tomada pelo(s) participante(s)/representante(s) legalmente autorizados (RLA) e pelo médico responsável pelo tratamento antes e de forma independente da decisão de incluir o participante neste estudo.

Critérios de exclusão:

1. Participação prévia neste estudo. A participação é definida como tendo dado o consentimento informado neste estudo.
2. Incapacidade mental, relutância ou barreiras linguísticas que impeçam a compreensão ou cooperação adequadas, incluindo um diagnóstico ou suspeita de perturbação de hiperatividade de défice de atenção (PHDA) ou perturbação do espectro do autismo (TEA), de acordo com o critério do Investigador Principal.
3. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao detetor de . . beta pegol ou produtos relacionados.
4. Suspeita clínica ou presença de inibidor do FIX no momento da inclusão.
5. Incapacidade ou indisposição para se submeter a avaliação neurológica/historial de desenvolvimento estruturado.

Módulo Emicizumab (Hemlibra®)

Critérios de inclusão:

1. Participante atualmente tratado com emicizumab (Hemlibra®)
2. Atualmente inscrito no Braço de História Natural de Hemofilia de ATHN Transcends

Critérios de exclusão:

1. Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo

Módulo de dificuldade

Critérios de inclusão:

1. hemofilia congênita A ou B de qualquer gravidade com ou sem inibidores recebendo uma terapia atual, um produto não fator, ou para quem o uso de um produto não fator é uma possibilidade
2. Idade igual ou superior a 18 anos
3. Falar inglês

Critérios de exclusão:

1. Presença de qualquer distúrbio hemorrágico conhecido além da hemofilia congênita A ou B;
2. Presença de hemofilia concomitante e um segundo defeito hemostático (não é excluído o baixo fator de von Willebrand (FvW) sem diagnóstico de vWD); e
3. Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do braço do estudo

Braço de resultados da terapêutica genética para hemofilia

Critérios de inclusão

1. Hemofilia A ou B de qualquer gravidade com ou sem inibidores que tenham recebido ou venham a receber um produto de transferência genética para hemofilia nos próximos 6 meses.
2. Idade igual ou superior a 18 anos.
3. Capaz de dar consentimento informado.

Critérios de exclusão Nenhum

Módulo Etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

Critérios de inclusão:

Coorte de Etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Idade igual ou superior a 18 anos
2. Tratamento com etranacogene dezaparvovec comercial (HEMGENIX®)
3. Ter fornecido o consentimento informado por escrito nos 3 meses anteriores ou nos 6 meses após o tratamento com etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®), ou nos 6 meses após o início do estudo no centro de tratamento.

Coorte de profilaxia do FIX

1. Idade igual ou superior a 18 anos
2. Tratamento com terapia profilática com FIX
3. Ter fornecido consentimento escrito assinado a qualquer momento para o Estudo ATHN Transcends

Critérios de exclusão, ambas as coortes:

1. Ter sido tratado com etranacogene dezaparvovec em um estudo clínico antes da disponibilidade comercial. Estes doentes ainda são elegíveis para inclusão no Braço de Resultados da Terapia Genética, e os seus dados podem ser recolhidos para análise separada.

Braço de Distúrbios Congénitos das Plaquetas

Critérios de inclusão

1. Defeito de adesão plaquetária

   1. Síndrome de Bernard Soulier (recetor GPIb-IX-V defeituoso, aderência comprometida ao vWF)
   2. Síndrome velocardio-facial/Síndrome de DiGeorge (receptor defeituoso GPIb-IX-V)
   3. Tipo de plaquetas vWD (GPIb-IX-V defeituoso, ganho de interação de função entre vWF-GP1bα)

2. Defeito de agregação plaquetária

   1. Trombostenia de Glanzmann (Integrina αIIbβ3 (GPIIb/IIIa) com defeito
   2. Defeito de agregação plaquetária, NOS

3. Defeitos do recetor agonista

   1. Epinefrina
   2. ADP
   3. Colagénio
   4. Tromboxano A2

4. Defeitos de sinalização plaquetária

   1. Deficiência de ciclooxigenase (mutação PTGS1)
   2. Deficiência de fosfolipase A2
   3. Deficiência de tromboxano sintase (mutação TBXAS1)
   4. Defeito de ativação da proteína G (mutação GNAS)
   5. Síndrome de Scott (defeito na translocação de fosfatidil serina)

5. Distúrbios dos grânulos plaquetários

   1. Distúrbio de depósito de grânulos densos

      • Síndrome de Hermansky Pudlak
      • Síndrome de Chediak Higashi
      • Síndrome de Griscelli

   2. Distúrbio do pool de armazenamento de grânulos alfa

      • Síndrome plaquetária cinzenta
      • Síndrome de artrogripose-disfunção renal-colestase (ARC)
      • Distúrbio plaquetário do Quebeque
      • Síndrome de Paris-Trousseau
   3. Deficiência combinada de grânulos alfa delta

6. Defeitos da estrutura citoesquelética plaquetária

   1. Síndrome de Wiskott Aldrich

   2. Distúrbios associados ao MYH9 (cadeia pesada de miosina)

      • Síndrome de Hegglin de maio
      • Síndrome de Fechtner
      • Síndrome de Sebastian
      • Síndrome de Epstein

   3. Outras mutações

      • Mutações FLNA (Filamina)
      • DIAPH1 (Atina e microtúbulos)
      • ACTN1 (alfa actinina)
      • TPM4 (tropomiosina)
      • TUBB1 (beta tubulina)

7. Outras trombocitopenias congênitas

   1. Distúrbios das plaquetas familiares e predisposição para LMA (RUNX1)
   2. X trombocitopenia associada a diseritropoiese (GATA1)
   3. Trombocitopenia amegacariocítica congênita (MPL)

Critérios de exclusão

1. Diagnóstico da doença de von Willebrand (cumprindo a definição de vWD ou vWF baixo de acordo com as diretrizes internacionais mais recentes)
2. Diagnóstico de Hemofilia A ou Hemofilia B (Factor VIII ou IX ≤ 40%)

Módulo de Trombostenia de Glanzmann (GT)

Critérios de inclusão

1. O participante assinou o formulário de consentimento informado/assentimento
2. O participante tem citometria de fluxo ou agregagometria ou GT confirmado por genética
3. O participante está disposto a realizar procedimentos do estudo, incluindo o rastreio diário de hemorragias durante 3 meses e mais, se solicitado
4. Os participantes têm 2 anos ou mais no momento do consentimento

Critérios de exclusão Nenhum