Isatuximab em combinação com novos agentes no MMRR - Protocolo principal

O objetivo deste estudo abrangente é avaliar o isatuximab quando combinado com novos agentes com ou sem dexametasona em participantes com mieloma recidivante ou refratário. O subestudo 01 é o subestudo de controlo.
Os subestudos 02, 03 e 06 são subestudos experimentais controlados. Os subestudos 04 e 05 são subestudos experimentais independentes.

Os participantes irão continuar o tratamento do estudo até progressão da doença, morte, toxicidade inaceitável, pedido do participante para interromper o tratamento, decisão do Investigador ou conclusão do estudo pelo Promotor, ou seja, até aproximadamente 28 meses.

Critérios de inclusão:

• O participante tem de ter idade igual ou superior a 18 anos.
• Estado de desempenho funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Participantes com MM recidivante ou refratário que receberam pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para MM, incluindo PIs e IMiDs (por exemplo, regime de indução com transplante autólogo de células-tronco seguido por manutenção é considerado uma linha).

• MMRR com doença mensurável:

  • Proteína M sérica ≥0,5 g/dl medida utilizando imunoelectroforese de proteínas séricas e/ou
  • Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas medida utilizando imunoelectroforese de proteínas na urina e/ou
  • MM de cadeia leve livre sérica (sFLC) sem proteína M mensurável no soro ou urina de acordo com os critérios anteriores (cadeia leve livre de Ig sérica ≥10 mg/dl e razão de cadeia leve livre de Ig kappa lambda sérica anormal <0,26 ou >1,65).
• Homens ou mulheres ou com potencial para engravidar devem concordar em usar contraceção.
• Subestudo 01, 06: sem tratamento anterior com Anti-CD38 ou exposição anterior a tais medicamentos com uma lavagem de pelo menos 12 meses após a última dose. "Exposição" é definida como pelo menos 2 ciclos de terapêutica.
• Subestudos 02, 03: sem exposição anterior à terapêutica Anti-CD38 ou exposição anterior a tais medicamentos sem ser refratário, mas com um período de eliminação de pelo menos 6 meses após a última dose. "Refratário" define-se como progredindo no prazo de 60 dias após a última dose de terapêutica direcionada anti-CD38.
• Subestudo 04: terapia Anti-CD38 e antigénio de maturação de células B (BCMA) (se disponível) antes de participantes expostos com MMRR. Para o anti-CD38, "Exposição" é definida como pelo menos 2 ciclos de terapêutica. Para terapêutica anti-BCMA, se disponível, a exposição é definida por, pelo menos, 2 ciclos de terapêutica.
• Subestudo 05: Participantes com MMRR com pelo menos 2 ciclos de exposição anterior à terapia anti-CD38. Para os participantes aos quais a terapêutica direcionada para BCMA está disponível (ou seja, aprovada na sua região e que pode ser reembolsada), é obrigatório pelo menos 2 ciclos de exposição prévia a um agente direcionado BCMA.

Critérios de exclusão:

• Amiloidose de cadeia leve amiloide sistémica primária, leucemia de células plasmáticas, gamopatia monoclonal de significado indeterminado ou mieloma smoldering.
• Infeção não controlada nos 14 dias anteriores à primeira administração da intervenção do estudo.
• Doença cardíaca (incluindo valvular) ou vascular clinicamente significativa nos 3 meses anteriores à primeira administração da intervenção do estudo., por exemplo, enfarte do miocárdio, angina instável, coronário (por exemplo, prótese de bypass da artéria coronária, intervenção coronária percutânea) ou revascularização arterial periférica, fração de ejeção ventricular esquerda <40%, insuficiência cardíaca New York Heart Association Classes III e IV, AVC, ataque isquémico transitório, embolia pulmonar, outro evento tromboembólico, ou arritmia cardíaca (Grau 3 ou superior pela Versão 5.0 dos CTCAE do NCI).
• Doença conhecida relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida ou doença conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que exija tratamento antiviral ou hepatite A ativa.
• Infeção não controlada ou ativa pelo vírus da hepatite B (VHB).
• Infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC).
• Qualquer um dos seguintes nos 3 meses anteriores à primeira administração da intervenção do estudo: doença de úlcera péptica resistente ao tratamento, esofagite ou gastrite erosiva, doença intestinal infeciosa ou inflamatória.
• Segunda malignidade que não carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele ou carcinoma in situ, a menos que sejam tratados com sucesso com intenção curativa por mais de 3 anos antes da primeira administração da intervenção em estudo.
• Qualquer tratamento com medicamentos anti-MM nos 14 dias anteriores à primeira administração da intervenção do estudo, incluindo dexametasona.
• Participantes com contraindicação ao tratamento.
• Vacinação com vacina viva 4 semanas antes do início do estudo.
• São permitidas vacinas contra a gripe sazonal e a COVID-19 que não contenham vírus vivos.
• Hemoglobina <8 g/dL.
• Plaquetas <50 × 10^9/l.
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 × 10^9/l.
• Depuração de creatinina <30 ml/min/1,73 m2.
• Bilirrubina total >1,5 × LSN, exceto para síndrome de Gilbert conhecida na qual a bilirrubina direta deve ser ≤2,5 × LSN.
• Aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase >3 × LSN.
• Doentes com hipercalcemia de grau 3 ou 4.

Subestudo 01:

-Síndrome de má absorção ou qualquer condição que possa ter um impacto significativo na absorção da pomalidomida.

Subestudo 02:

• Historial de carcinoma basocelular ou espinocelular (CCE) ressecado/ablado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, ou outros tumores locais, mesmo que considerado curado pelo tratamento local.
• Doses terapêuticas de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários nos 7 dias anteriores à primeira dose de SAR439459.
• Tempo de protrombina ou INR >1,5 × limite superior do normal (LSN).

Subestudo 03:

• Doença epitelial da córnea atual, exceto queratopatia puntiforme ligeira.
• Doentes que tenham recebido terapêutica anterior com belantamab mafodotina.

Subestudo 04:

• Doença do sistema nervoso central ou leptomeníngeo.
• História médica de convulsão.
• Os participantes que estejam atualmente a receber medicamentos de índice terapêutico estreito metabolizados hepaticamente (por exemplo, digoxina, varfarina) se não puderem ser monitorizados atentamente.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores), exceto controlada por terapêutica de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapêutica fisiológica de substituição de corticosteroides para insuficiência suprarrenal ou pituitária, etc.). Os seguintes não são excludentes: vitiligo, asma infantil que se resolveu, psoríase que não requer tratamento sistémico.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT).

Subestudo 05:

- Participante incapaz de engolir comprimidos.

Subestudo 06:

• Histórico de doenças autoimunes ativas.
• Histórico de anemia hemolítica autoimune ou autoimune. trombocitopenia.
• Doença ativa do enxerto versus hospedeiro (DECH) ou imunossupressão contínua para DECH.
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) prévio.
• Paciente com infecção crônica ativa por EBV.
• Doentes com história conhecida de HHL.
• Hemoglobina < 9 g/dL.
• Terapêutica anterior com qualquer agente de proteína alfa reguladora anti-CD47 ou anti-sinal.

As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a potencial participação de um doente num ensaio clínico.