Associação de Isatuximab mais Pomalidomida e Dexametasona para doentes com amiloidose AL que não se encontram em RPMB ou melhor após qualquer terapêutica anterior

Este estudo de fase 2 tem como objetivo avaliar a eficácia de Isatuximab mais Pomalidomida e Dexametasona (IPd), em doentes com amiloidose AL não em RPMB ou melhor após qualquer terapêutica anterior. Irá incluir 46 doentes (34 em França e 12 na Austrália) através de 15 centros (11 em França e 4 na Austrália).

A amiloidose AL sistémica é uma doença rara causada pela deposição de cadeias leves livres de imunoglobulina (CLL) monoclonais mal dobradas em vários tecidos e órgãos. Está normalmente associado a uma discrasia de células plasmáticas clonais com uma baixa carga tumoral. O tratamento da amiloidose AL baseia-se principalmente na quimioterapia destinada a suprimir a FLC monoclonal secretora de clone de células plasmáticas subjacentes.

As respostas dos órgãos e a sobrevida são muito influenciadas pelo grau de resposta hematológica avaliada pela diminuição do FLC sérico que tem sido o principal desfecho em estudos recentes de amiloidose AL. O objetivo do tratamento é atingir pelo menos uma resposta parcial muito boa (RPMB) definida como uma diferença entre o FLC envolvido e o normal abaixo de 40 mg/L.

Nos últimos 5 anos, os anticorpos monoclonais (mAb) como daratumumab e isatuximab (anti CD38 mAb) emergiram como terapêuticas direcionadas inovadoras para doentes com mieloma múltiplo (MM).

CD38 é uma glicoproteína transmembranar do tipo II que funciona tanto como recetor de transmissão de sinal como como ectoenzima multifuncional. A expressão de CD38 é aumentada em células plasmáticas de amiloidose MM e AL.

O daratumumab (DARA) é um mAb humano IgG 1k que recebeu aprovação inicial como monoterapia em doentes com MMRR fortemente pré-tratados e que eram refratários a inibidores de proteassoma (IP) e medicamentos imunomoduladores (IMiD®). O DARA foi desde então aprovado em combinação com Lenalidomida/Dexametasona1,2 e Bortezomib/Dexametasona3,4 para o tratamento de doentes com MM de linha da frente e recidivantes/refratários (RR).

O IFM e outros grupos demonstraram anteriormente que o DARA em monoterapia é seguro e eficaz em doentes com amiloidose AL recidivante5. O nosso estudo prospetivo de fase II mostrou que cerca de 70 a 80% dos doentes têm uma resposta, mas apenas cerca de 50% alcançaram uma RPMB.

A atividade de DARA pode ser aumentada com IMiD®, uma vez que o tratamento de células plasmáticas com IMiD®, como pomalidomida ou lenalidomida, demonstrou aumentar a expressão dos níveis de CD38 na superfície destas células.

Na amiloidose AL, os grupos italiano e britânico demonstraram que a pomalidomida é muito eficaz e melhor tolerada do que a lenalidomida, especialmente em doentes com insuficiência renal6,7. A dose de pomalidomida (4 mg) foi semelhante à dose utilizada no MM.

A combinação de um mAb anti-CD38 com pomalidomida pode, portanto, ser um regime atrativo para doentes com amiloidose AL recidivante.

Isatuximab (ISA) é outro mAb IgG1 . que se liga seletivamente a um epítopo único no recetor CD38 humano e tem atividade antiplasmocitária através de múltiplos mecanismos de ação. Num estudo de fase 1b anterior, cerca de 65% dos doentes com mieloma múltiplo recidivante e refratário alcançaram uma resposta global com uma combinação de Isatuximab com Pomalidomida e dexametasona de dose baixa.

A adição de Isatuximab a Pomalidomida-Dexametasona foi utilizada num estudo de fase III de grandes dimensões no RRMM8. O perfil de segurança também foi favorável, e estes resultados concederam uma aprovação da combinação de ISA mais Pomalidomida (4 mg) e Dexametasona nestes doentes.

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Diagnóstico histológico de amiloidose AL;
3. Os doentes devem ter recebido pelo menos uma linha com um agente alquilante e/ou um IP, e dexametasona e não estar em RPMB (ou melhor) no momento da inclusão (os doentes que não atingiram RPMB antes, ou os doentes em RPMB ou melhor antes, mas com uma recidiva hematológica no momento da inclusão podem ser incluídos);
4. Doença hematológica mensurável: diferença entre FLC envolvida e não envolvida > 50 mg/l com uma razão k/l anormal;
5. Envolvimento sintomático dos órgãos (coração, rim, fígado/trato GI, sistema nervoso periférico) (Ver Anexo 1);
6. Período de eliminação de pelo menos 4 semanas de terapêutica antitumoral anterior ou qualquer tratamento experimental ou 5 semividas de anticorpos anteriores, o que for mais longo.

7. Função adequada da medula óssea antes da 1a toma do medicamento (C1D1), sem transfusão ou suporte do fator de crescimento nos 5 dias anteriores à 1a toma do medicamento, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3,
   • Plaquetas ≥ 75000/mm3,
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL,

8. Função orgânica adequada definida como:

   • ASAT sérica ou ALAT ≤ 3,0 X Limite superior do intervalo normal (LSN),
   • Nível sérico de bilirrubina total < 1,5 x LSN, a menos que para participantes com síndrome de Gilbert em que a bilirrubina direta deve então ser ≤ 2,0 x LSN.
9. Estado ECOG ≤ 2

10. Os participantes do sexo masculino têm de concordar em utilizar contraceção durante o período de intervenção e durante pelo menos 5 meses após a última dose de IsaPd e abster-se de doar esperma durante este período.

    • As participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas, não amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplica: Não é uma mulher com potencial para engravidar (FCBP), OU uma MCPPE que tem de ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/ml nos 10 a 14 dias anteriores e novamente nas 24 horas anteriores ao início da medicação do estudo e antes de cada ciclo de tratamento do estudo e tem de se comprometer a continuar a abstinência de relações sexuais heterossexuais ou aplicar um método de contraceção altamente eficaz 4 semanas antes do início do tratamento, durante o período de intervenção e durante pelo menos 5 meses após o tratamento com IsaPd,
    • Doentes do sexo feminino que estejam na pós-menopausa há, pelo menos, 1 ano antes da consulta de seleção, ou que sejam cirurgicamente estéreis, ou se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar métodos contracetivos eficazes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em abster-se completamente de relações sexuais (o teste de gravidez sérico tem de ser realizado para todas as mulheres com potencial para engravidar no início de cada ciclo durante o estudo. Além disso, um teste de gravidez pode ser feito a qualquer momento durante o estudo, a critério do investigador, se uma participante não menstruar ou tiver sangramento menstrual incomum);
11. Deve ser dado consentimento voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados médicos habituais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo doente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critérios de exclusão:

1. Presença de amiloidose não AL
2. Amiloidose AL com envolvimento isolado dos tecidos moles
3. Plasmaócitos da medula óssea >30% e mieloma múltiplo clinicamente sintomático com lesões ósseas líticas
4. NT-proBNP > 8500 ng/L e hs-troponina I > 100 ng/L ou hs-troponina T > 50 ng/L (doentes cardíacos em estádio IIIb)
5. Arritmias ventriculares repetitivas no ECG Holter de 24h apesar de tratamento antiarrítmico taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular abortada, disfunção nodal auriculoventricular ou sinoauricular sem pacemaker
6. Fibrilação atrial crônica com frequência cardíaca não controlada
7. Disfunção cardíaca significativa; enfarte do miocárdio em 12 meses; angina de peito instável mal controlada
8. Doença valvular não corrigida não relacionada com cardiomiopatia amiloidótica AL
9. Intervalo QT conforme corrigido pela fórmula de Fridericia >550 mseg sem marca-passo,
10. Em diálise
11. Toxicidade contínua (excluindo alopecia e aqueles listados nos critérios de elegibilidade) de qualquer terapêutica anterior >G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Pressão arterial sistólica em decúbito dorsal <90 mmHg, ou hipotensão ortostática sintomática, definida como uma diminuição na pressão arterial sistólica ao levantar-se <80 mmHg apesar da gestão médica (ou seja, midodrina, fludrocortisonas) na ausência de depleção de volume
13. Terapêutica anti-CD38 anterior ou terapêutica com pomalidomida (se refratária a pomalidomida)
14. Hipersensibilidade ao IMiD® definida como qualquer reação de hipersensibilidade que leve à interrupção do IMiD® nos 2 primeiros ciclos ou toxicidade, que cumpra a definição de intolerância
15. Hipersensibilidade ou historial de intolerância a esteroides, manitol, amido pré-gelatinizado, fumarato de estearilo de sódio, histidina (como base e sal de cloridrato), cloridrato de arginina, polissorbato 80, poloxamer 188, sacarose ou qualquer outro componente do tratamento do estudo que não seja passível de pré-medicação com esteroides e bloqueadores de H2 ou que proíba tratamento adicional com estes agentes
16. Histórico de malignidade (exceto amiloidose AL) dentro de 3 anos antes da data de inclusão (exceções são carcinomas de células escamosas e basais da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou outra lesão não invasiva que, na opinião do investigador, com concordância com o monitor médico do patrocinador, seja considerada curada com risco mínimo de recorrência dentro de 3 anos)
17. Quaisquer condições médicas clinicamente significativas, não controladas que, na opinião do Investigador, exponham o doente a risco excessivo ou possam interferir com a adesão ou interpretação dos resultados do estudo
18. Infeção sistémica ativa e infeções graves que exijam tratamento com uma administração parentérica de antibióticos
19. Recebeu qualquer medicamento experimental nos 14 dias ou 5 semividas do medicamento experimental antes do início da intervenção do estudo, o que for mais longo. Em caso de doença muito agressiva (ou seja, leucemia aguda), o atraso pode ser encurtado após acordo entre o promotor e o investigador, na ausência de toxicidades residuais da terapêutica anterior

20. Positivo conhecido para HIV ou hepatite A, B ou C ativa:

    • Infecção por HBV não controlada ou ativa: Pacientes com HBsAg positivo e/ou DNA de HBV

    De notar:

    O doente pode ser elegível se IgG anti-HBc positivo (com ou sem anti-HBs positivo), mas HBsAg e ADN de HBV negativos.

    • Se a terapêutica anti-VHB em relação a infeção anterior tiver sido iniciada antes do início do ME, a terapêutica anti-VHB e a monitorização devem continuar ao longo do período de tratamento do estudo.

    Os doentes com HBsAg negativo e ADN de VHB positivo observados durante o período de seleção serão avaliados por um especialista para o início do tratamento antiviral: o tratamento do estudo pode ser proposto se o ADN de VHB se tornar negativo e todos os outros critérios do estudo ainda forem cumpridos.

    • Infeção ativa pelo VHC: ARN do VHC positivo e anti-VHC negativo.

    De notar:

    Os doentes com terapêutica antiviral para VHC iniciada antes do início do ME e anticorpos positivos para VHC são elegíveis. A terapia antiviral para HCV deve continuar durante todo o período de tratamento até seroconversão.

    São elegíveis doentes com anti-VHC positivo e ARN do VHC indetetável sem terapêutica antiviral para VHC

21. Mulheres grávidas ou a amamentar