Estudo de avaliação do efeito a longo prazo do dupilumab na prevenção do declínio da função pulmonar em doentes adultos com asma moderada a grave não controlada

Este é um estudo interventivo, aleatorizado, de grupos paralelos, de tratamento, de Fase 3b/4, em dupla ocultação, de 2 braços, para avaliar o efeito do dupilumab em comparação com a terapêutica de cuidados habituais na prevenção ou abrandamento da taxa de declínio da função pulmonar em doentes adultos com asma moderada a grave não controlada.

A duração estimada é de 4±1 semanas do período de seleção e introdução, seguido de um período de tratamento em dupla ocultação de 3 anos. Haverá um período de seguimento (FU) pós-tratamento de até 12 semanas.

Critérios de inclusão:

• O participante tem de ter pelo menos 18 anos (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está a decorrer) de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Doentes com um diagnóstico médico de asma (de acordo com a Iniciativa Global para a Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) 2021) durante ≥12 meses
• Tratamento com corticosteroides inalados (ICS) de dose média a alta em combinação com um segundo controlador (por exemplo, agonistas do recetor adrenérgico beta-2 de ação prolongada (LABA), antagonistas do recetor de leucotrienos (LTRA) com uma dose estável ≥1 mês antes da Consulta 1. Os doentes que necessitem de um terceiro controlador para a sua asma serão considerados elegíveis para este estudo e também devem estar numa dose estável ≥1 mês antes da Consulta 1. Os doentes que necessitem de um controlador adicional como quarto controlador (Montelucaste) para outra condição comórbida de tipo 2, como rinite alérgica, serão considerados elegíveis para este estudo e devem estar numa dose estável durante ≥1 mês antes da Consulta 1.
• Volume expiratório forçado (VEF1) pré-broncodilatador ≤ 80% do normal previsto para adultos nas Consultas 1 e 2, antes da aleatorização
• Pontuação na versão de 5 perguntas do Questionário de Controlo da Asma (Asthma Control Questionnaire 5-Question version, ACQ-5) ≥1,5 nas Consultas 1 e 2, antes da aleatorização.

• Obstrução variável do fluxo de ar conforme documentado por um ou mais dos seguintes (pelo menos 1 tem de ser cumprido):

  i) Teste de reversibilidade positivo: melhoria ≥12% e 200 ml no FEV1 após administração de SABA antes da aleatorização, ou documentado nos 24 meses anteriores à Consulta 1. OU, ii) Teste de desafio brônquico positivo: queda no FEV1 de ≥20% com doses padrão de metacolina, ou ≥15% com hiperventilação padronizada, soro fisiológico hipertónico ou manitol desafio antes da aleatorização ou documentado nos 24 meses anteriores à Consulta 1 OU, iii) Variabilidade média diária do fluxo diurno de >10% ao longo de um período de 2 semanas, documentado nos últimos 24 meses antes da Consulta 1 de seleção. OU, iv) Variabilidade do fluxo de ar na clínica FEV1 >12% e 200 ml entre consultas fora das infeções respiratórias, documentada nos últimos 24 meses antes da Consulta de seleção 1. OU v) O FEV1 aumenta em mais de 12% e 200mL desde a situação basal após 4 semanas de tratamento anti-inflamatório.

• Teste de reversibilidade: podem ser feitas três tentativas durante o Período de Seleção até à consulta da Situação Basal para cumprir os critérios de qualificação para reversibilidade. Isto só é necessário se não tiverem sido realizados critérios de elegibilidade de reversibilidade ou outra evidência de limitação expiratória do fluxo de ar nos 24 meses anteriores à Consulta 1.
• FeNO ≥35 ppb na Consulta 2, antes da aleatorização.

• Historial de ≥1 exacerbação(ões) grave no ano anterior à Visit1 definida como uma deterioração da asma que exija:

  i) Uso de corticosteroides sistêmicos por ≥3 dias; ou ii) Hospitalização ou visita ao pronto-socorro por causa de asma, exigindo corticosteroides sistêmicos.

Critérios de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

• Historial ou evidência clínica de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), incluindo síndrome de sobreposição de asma-DPOC (SRA) ou qualquer outra doença pulmonar significativa (por exemplo, enfisema, fibrose pulmonar, sarcoidose, doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, bronquiectasia, síndrome de Churg-Strauss).
• Exacerbação grave da asma que exija tratamento com corticosteroide sistémico (CS) no último mês antes da consulta 1 ou durante o período de seleção.
• Broncoespasmo agudo atual ou estado asmático.
• Doença pulmonar (que não asma) ou sistémica diagnosticada associada a contagens elevadas de eosinófilos periféricos.
• Doença(s) concomitante grave que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação do participante no estudo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, participantes com esperança de vida curta, diabetes não controlada, condições cardiovasculares, condições renais graves (por exemplo, participantes em diálise) ou outras doenças endocrinológicas, gastrointestinais, metabólicas, pulmonares, psiquiátricas ou linfáticas graves. A justificação específica para os participantes excluídos ao abrigo deste critério será anotada nos documentos do estudo (notas clínicas, cadernos de registo de dados [CRF], etc.).
• Os doentes com tuberculose (TB) ativa ou infeção micobacteriana não tuberculosa, ou um historial de TB incompletamente tratada, serão excluídos do estudo, a menos que esteja bem documentado por um especialista que o participante foi adequadamente tratado e pode agora iniciar o tratamento com um agente biológico, no parecer médico do investigador e/ou especialista em doenças infeciosas. Os testes de tuberculose serão realizados país a país, de acordo com as diretrizes locais, se exigido pelas autoridades reguladoras ou conselhos de ética, ou se houver suspeita de TB pelo investigador
• Imunodeficiência conhecida ou suspeita, incluindo historial de infeções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, pneumocistose e aspergilose) apesar da resolução da infeção, ou infeções recorrentes de frequência anormal ou duração prolongada sugerindo um estado imunocomprometido, conforme avaliado pelo Investigador.
• Malignidade ativa ou historial de malignidade nos 5 anos anteriores à Consulta 1 (consulta de seleção), exceto carcinoma in situ do colo do útero completamente tratado e carcinoma escamoso ou basocelular da pele não metastático completamente tratado e resolvido.
• Infeção crónica ou aguda ativa que exija tratamento com antibióticos sistémicos, antivirais, antifúngicos ou que receba apenas tratamento sintomático (por exemplo, gripe ou COVID-19) nas 2 semanas anteriores à consulta de seleção (Consulta 1) ou durante o período de seleção.
• Historial de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou serologia VIH 1/2 positiva na Consulta 1 (consulta de seleção).
• Diagnosticado com, suspeito de, ou em risco elevado de infeção endoparasitária, e/ou utilização de medicamentos antiparasitários nas 2 semanas anteriores à Consulta 1 (consulta de seleção) ou durante o período de seleção e introdução
• Fumador atual (cigarro ou e-cigarro) ou cessação tabágica nos 6 meses anteriores à Consulta 1.
• Tabagista anterior com historial de tabagismo >10 maços-ano.
• Historial de hipersensibilidade sistémica ou anafilaxia ao dupilumab ou a qualquer outra terapêutica biológica, incluindo qualquer excipiente.
• Qualquer terapêutica biológica (incluindo tratamentos experimentais e dupilumab) ou qualquer outra therapy/immunosuppressant/immunomodulators nas 4 semanas anteriores à V1 ou 5 semividas, o que for mais longo.
• Tratamento com uma vacina viva (atenuada) nas 4 semanas anteriores à Consulta 1 (consulta de seleção) ou durante o período de seleção.

As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a potencial participação de um doente num ensaio clínico.