Um primeiro estudo em humanos, de escalonamento de dose e expansão de dose de SAR445877 em participantes adultos com tumores sólidos avançados

Este é um estudo de Fase 1/2, em regime aberto, de coortes múltiplas para avaliar a segurança e eficácia preliminar de SAR445877 como monoterapia ou em combinação com outras terapêuticas anticancerígenas para participantes com pelo menos 18 anos de idade com tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis avançados.

O estudo irá incluir 2 partes:

Um escalonamento da dose Parte 1: para encontrar a dose(s) terapêutica de SAR445877 numa monoterapia administrada a cada 2 semanas (Q2W) ou semanalmente (QW) e em combinação com outras terapêuticas anticancerígenas, quando aplicável.

Uma expansão de dose multicoorte/otimização de dose Parte 2: para a avaliação da segurança e eficácia preliminar de SAR445877 em monoterapia e em combinação com cetuximab ou com aCTLA4 de próxima geração (ADG126) ou com bevacizumab. 2 doses recomendadas para expansão/otimização de SAR445877 identificadas a partir da parte 1 de escalonamento da dose serão testadas em diferentes indicações em monoterapia e em combinação com outras terapêuticas anticancerígenas, conforme aplicável.

Aproximadamente 542 participantes serão expostos à intervenção em estudo:

• aproximadamente 123 participantes na parte 1,
• até 410 participantes na parte de expansão/otimização da dose (parte 2)
• e até 9 participantes na coorte F do Japão.

A duração do estudo para um participante irá incluir:

• Período de seleção: até 28 dias
• Período de tratamento: os participantes incluídos e expostos receberão tratamento contínuo até que a doença progressiva (PD) ou uma ocorrência de um EA inaceitável, uma retirada do consentimento ou até que outros critérios de descontinuação permanente descritos no protocolo sejam atendidos.

A consulta de Fim do Tratamento (FdT) irá ocorrer 30 dias ±7 dias após a última administração do ME ou antes do início de terapêutica adicional, o que ocorrer primeiro.

O período de acompanhamento ocorrerá até a progressão da doença, início de nova terapia anticâncer, óbito ou retirada do consentimento do participante, o que ocorrer primeiro.

Critérios de inclusão:

1. Escalonamento da dose Parte 1A e Coorte F do Japão

   • Participantes com tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis avançados para os quais, no parecer do investigador, não está disponível terapêutica alternativa padrão ou não é do melhor interesse do participante

2. Escalonamento da dose Parte 1B

   • Participantes com melanoma avançado irressecável ou metastático, NSCLC; carcinoma de células renais (RCC); HCC, cancro colorretal (MSI-H/dMMR), mesotelioma pleural maligno ou carcinoma de células escamosas esofágicas (ESCC). e para quem, no parecer do investigador, não esteja disponível terapêutica alternativa padrão ou não seja do melhor interesse do participante.

3. Escalonamento da dose Parte 1C

   • Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de cancro colorretal irressecável ou metastático avançado
   • Participantes com cancro colorretal com mutação RAS e BRAF são elegíveis para inclusão.

4. Expansão/otimização da dose Parte 2

   Diagnóstico de cancro:

   • Participantes nas Coortes A1 e A2 (Parte 2A): Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) metastático
   • Participantes na Coorte B (parte 2A): Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de carcinoma hepatocelular (CHC) metastático ou irressecável avançado, ou clinicamente pelos critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em participantes cirróticos (participantes sem cirrose devem ter tido confirmação histológica do diagnóstico)

   • Participantes nas Coortes C1 e C2 (parte 2A):

     • Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de cancro gástrico (GC) metastático ou irressecável avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE) de Siewert Tipo 2 e 3
     • Doença com qualquer pontuação CPS. Sem necessidade de determinação de CPS no laboratório local
     • Os participantes devem ter estado de MSI (instabilidade de microssatélite metastático) ou MMR (reparação de incompatibilidade) conhecido ou determinado localmente e devem ter doença não MSI-H ou MMR proficiente (pMMR) para serem elegíveis.
     • Participantes com status HER2/neu desconhecido devem ter seu status HER2/neu determinado localmente. Os participantes com HER2/neu negativo são elegíveis. Os participantes com tumores HER2/neu positivos devem ter documentação da progressão da doença em tratamento contendo uma terapia direcionada HER2 aprovada para serem elegíveis.
   • Participantes nas Coortes E1 e E2 da Parte 2A, Coorte E3 da Parte 2B e Coortes H1 e H2 da Parte 2D: Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de cancro colorretal metastático ou irressecável avançado.
   • Participantes nas Coortes E1 e E2 da Parte 2A e estado de MSI da Coorte E3 da Parte 2B:

   Os participantes têm de ter estado de MSI conhecido ou determinado localmente e têm de ter doença não MSI-H para serem elegíveis.

   • Participantes nas 2ACoortes E1, E2, Coorte E3 da Parte 2B e Coortes H1 e H2 da Parte 2D: Participantes com cancro colorretal com mutação RAS e BRAF são elegíveis para inclusão.
   • Parte 2C Coortes G1, G2 e G3: participantes com melanoma localmente avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente

5. Terapêutica anticancerígena anterior (apenas para expansão/otimização da dose Parte 2)

   • Participantes nas Coortes A1 e A2: Os participantes devem ter recebido pelo menos 1 terapia sistêmica para o cenário metastático e não devem ser recetivos ao SOC disponível.
   • Participantes na Coorte B: Participantes que receberam pelo menos 1 terapia anticâncer anterior, incluindo um regime contendo anti-PD1/PD-L1, e para os quais progrediram após uma resistência primária ou secundária a um anti-PD1/PD-L1.
   • Participantes nas Coortes C1 e C2: os participantes devem ter falhado ou recidivado após pelo menos 1 linha de tratamento anterior, que pode ou não incluir um tratamento baseado em anti-PD1/PD-L1, dependendo do padrão de tratamento local.
   • Participantes na Coorte D: Os participantes devem ter recebido pelo menos 1 terapia sistêmica para seu cenário avançado/metastático e não devem estar recetivos ao SOC disponível.
   • Os participantes nas Coortes E1 e E2 da Parte 2A e Coortes H1 e H2 da Parte 2D devem ter falhado ou recidivado em pelo menos 2 regimes anteriores.
   • Os participantes na coorte E3 devem ter falhado ou recidivado em pelo menos 1 regime anterior. Os participantes que receberam cetuximab ou outra terapêutica anti-EGFR como parte da sua linha de tratamento anterior são elegíveis.
   • Parte 2C Coortes G1, G2 e G3: os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior para melanoma avançado/metastático e/ou não têm nenhuma opção de tratamento padrão (SoC) ou declínio ou são intolerantes a serem tratados com tratamento SoC.

Doença mensurável:

• Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1

Parte 1C e Parte 2D: função de coagulação adequada para todos os participantes. Para participantes que recebem terapia anticoagulante (exceto antiagregados plaquetários) os níveis terapêuticos adequados de INR devem ser confirmados.

Capaz de dar o consentimento informado assinado.

Critérios de exclusão:

• Estado de desempenho funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2
• Esperança de vida prevista ≤3 meses
• Para participantes com CHC-Coorte B (Parte 2): pontuação hepática de Child Pugh Classe B ou C. Os participantes com pontuação de Child Pugh Classe B-7 são permitidos para a Parte 1.
• Diagnosticado de quaisquer outras malignidades, que progridam ou exijam tratamentos ativos, nos 2 anos anteriores à inclusão
• Metástases cerebrais ativas conhecidas ou metástases leptomeníngeas
• Historial de AA imunomediados (ou imunomediados) relacionados com o tratamento de agentes imunomoduladores (incluindo, entre outros, agentes anti-PD1/PD-L1 e anticorpos monoclonais da proteína 4 associados a linfócitos T anticitotóxicos) que causaram descontinuação permanente do agente, ou que foram de Grau 4 em gravidade ou não se resolveram para Grau ≤1
• Tem qualquer condição que exija terapêutica com corticosteroides contínua/contínua (>10 mg de prednisona/dia ou um equivalente anti-inflamatório) no período de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer doença cardíaca (incluindo valvular) ou vascular (doenças tromboembólicas) clinicamente significativa, nos 6 meses anteriores à primeira administração do ME
• Evidência contínua ou recente (no prazo de 2 anos) de doença autoimune significativa que exigiu tratamento com tratamentos imunossupressores sistémicos, o que pode sugerir risco de acontecimentos adversos relacionados com o sistema imunitário
• Tem histórico conhecido ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ativa não infecciosa nos 3 anos anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
• Transplante de órgãos que requer tratamento imunossupressor
• Infeção não controlada ou ativa com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), hepatite B ou hepatite C, ou tem um diagnóstico de imunodeficiência

NOTA: Podem aplicar-se outros critérios de inclusão/exclusão.

As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para uma potencial participação num ensaio clínico.