Um estudo para avaliar a segurança e a atividade de SAR448501/DR-0201 em doentes com doenças reumáticas autoimunes

Este é um estudo de fase 1, em regime aberto, multidose ascendente (DMA), com expansão de dose em doses selecionadas, em doentes adultos com doenças reumáticas autoimunes selecionadas, incluindo lúpus eritematoso sistémico (LES) ou artrite reumatoide (AR). O objetivo do estudo é identificar possíveis dose(s) ótimas avaliando a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (FC), farmacodinâmica (FD), imunogenicidade e resposta clínica preliminar de SAR448501/DR-0201.

A duração do estudo por participante será de, no mínimo, aproximadamente 13 meses, incluindo um período de seleção de até 28 dias, um período de tratamento de 71 dias e um período de seguimento de 42 semanas. Se necessário, os participantes continuarão a ter consultas após o Fim do Estudo (FdE) a cada 4 semanas até que as células B do sangue periférico regressem a pelo menos 80% do limite inferior do normal (LIN) ou do valor da situação basal do participante.

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de LES e/ou AR. Devem ser utilizados os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Contracepção durante o período de intervenção em estudo e por pelo menos 140 dias após a última administração da intervenção em estudo:Os participantes do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar ou criopreservar esperma, e ser abstinentes ou usar contracepção/barreira. As participantes do sexo feminino têm de utilizar uma medida contracetiva altamente eficaz para todas as mulheres com potencial para engravidar. As mulheres com potencial para engravidar têm de ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose.

• Específico para lúpus eritematoso sistémico (LES):

  • Pontuação no Index-2000 (SLEDAI-2K) ≥8 na triagem com pelo menos 4 pontos de características clínicas na triagem.
  • Pelo menos 1 Avaliação do Lúpus nas Ilhas Britânicas (BILAG) Pontuação A ou 1 pontuação BILAG B na seleção
  • Positivo para ANA (titulação ≥1:80) conforme documentado no histórico médico do participante
  • Positivo para qualquer um dos seguintes, conforme documentado no histórico médico do participante: anticorpos antidsDNA, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) ou anti-Sm
  • Resposta inadequada a glucocorticoides sistémicos e a pelo menos 1 terapêutica que não antimaláricos durante pelo menos 12 semanas, incluindo: ciclofosfamida, micofenolato de mofetil ou respetivos derivados, belimumab, azatioprina, anifrolumab, metotrexato, rituximab, .a, ciclosporina, tacrolímus ou voclosporina.

• Específico para Artrite Reumatóide (AR):

  -- Atividade da doença moderada a grave definida por uma pontuação de atividade da doença de 28 articulações usando proteína C reativa (DAS28-CRP) >3,2 na triagem.

• Resposta inadequada ou intolerância a pelo menos 2 medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD, pelo menos 1 biológico [bDMARD] ou sintético direcionado [tsDMARD]) após um mínimo de 12 semanas de duração do tratamento.
• Pelo menos 6 articulações sensíveis na seleção.
• Pelo menos 6 articulações inchadas na seleção.
• Metotrexato (MTX) por pelo menos 12 semanas consecutivas, e em dose estável de ≤25 mg/semana oral ou SC desde pelo menos 4 semanas antes da randomização, OU - em caso de intolerância ao MTX - DMARDs convencionais em dose estável por pelo menos 28 dias.
• Se estiver tomando MTX, estar em conformidade com 1 mg de ácido fólico diariamente ou 5 mg semanalmente ou mais em combinação com MTX.

Critérios de exclusão:

• Manifestação grave das doenças reumáticas autoimunes selecionadas em estudo que podem afetar a segurança do participante, ou que provavelmente exigirão intervenções que afetarão a PD do medicamento experimental.
• Recebimento de corticosteroides tópicos de potência super alta (por exemplo, propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona) ou alta potência (por exemplo, fluocinonida, aceponato de metilprednisolona) dentro de 28 dias antes da triagem, teve alterações de dose em outros corticosteroides tópicos dentro de 14 dias antes do Dia 1, ou teve alterações de dose em imunossupressores tópicos não esteroides dentro de 28 dias antes do Dia 1.
• Recebeu alterações de dose de micofenolato de mofetila, metotrexato, leflunomida, inibidores de calcineurina, inibidores de JAK ou azatioprina nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
• Recebimento de qualquer um dos seguintes medicamentos nos 6 meses anteriores ao Dia 1: ciclofosfamida, leflunomida >20 mg/dia, abatacepte.
• Recebimento de qualquer mAb ou imunomodulador experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas publicadas antes do Dia 1, o que for mais longo.
• Receção de rituximab ou outros medicamentos biológicos depletores de células B nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
• Recebimento de rituximabe ou outros biológicos depletores de células B sem retorno de contagem de CD19 ou CD20 para acima do LIN.
• Receção de alemtuzumab, transplante de medula óssea, transplante de células estaminais, irradiação linfoide total, terapêutica de vacinação de células CAR-T ou T.
• Histórico conhecido de imunodeficiência primária ou uma condição subjacente, como infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), resultado positivo para infecção por HIV, esplenectomia ou qualquer condição subjacente que predisponha o participante à infecção.
• Histórico de uma reação de hipersensibilidade ou anafilaxia a uma terapia prévia com mAb ou imunoglobulina humana.
• Infeção ativa ou historial de infeções graves, conforme definido no protocolo.
• Cirurgia nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
• Parâmetros de ECG de 12 derivações após 10 minutos em repouso na posição supina NÃO nos intervalos normais definidos.
• Evidência de doença concomitante significativa, não controlada, que possa afetar a adesão ao estudo (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica).
• Diagnóstico ou histórico de doença maligna dentro de 5 anos antes da avaliação inicial, com exceção de carcinomas epiteliais basocelulares ou escamosas da pele que foram ressecados ou carcinoma cervical in situ, sem evidência de recorrência dentro de 5 anos antes da avaliação inicial.
• Dose elevada de antimalárico ou uma alteração na dose nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
• Recebimento de corticosteroides sistêmicos >20 mg/dia (prednisona ou equivalente) ou alterações de dose de corticosteroides sistêmicos dentro de 28 dias antes do Dia 1.
• Doença hepática documentada, incluindo diagnóstico documentado de cirrose.
• Participantes com histórico de evento de hipercoagulação ou trombose (como tromboembolismo venoso, embolia pulmonar ou acidente vascular cerebral), ou participantes que tenham fatores de risco de hipercoagulação conhecidos (incluindo síndrome antifosfolipídica), ou participantes que estejam atualmente em anticoagulação serão excluídos.

• Específico para o LES:

  • LES neuropsiquiátrico grave ativo ou instável incluindo, entre outros, convulsões, psicose, estado confusional agudo, mielite transversa, vasculite do sistema nervoso central e neurite óptica na triagem.
  • Diagnóstico comprovado por biopsia de nefrite lúpica (qualquer classe) ou proteinúria inexplicável (0,5 g proteína/24 h; ou relação proteína/creatinina na urina >0,5 g/g) na seleção.

As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a potencial participação de um participante num ensaio clínico.