Estudo para investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia de SAR446268, uma terapêutica genética mediada por vetor viral adeno-associada em participantes dos 10 aos 50 anos de idade com distrofia miotónica não congênita tipo 1

Este é um estudo de Fase 1/Fase 2, em regime aberto, de braço único, multicêntrico e multinacional com SAR446268 para o tratamento de participantes do sexo masculino e feminino dos 10 aos 50 anos de idade com distrofia miotónica (DM) não congênita tipo 1 (DM1).

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e eficácia de SAR446268 na redução dos níveis de ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) da proteína miotónica quinase da distrofia (DMPK) e melhoria da função neuromuscular em participantes com DM1 a receber uma única administração intravenosa (IV) de SAR446268. O estudo consiste numa parte de escalonamento da dose (Parte A) durante a qual as doses únicas ascendentes de SAR446268 serão avaliadas em 3 coortes distintas e uma coorte opcional de 4.a dose. Uma vez identificada uma dose segura e eficaz, participantes adicionais serão tratados na Parte B, a fase de expansão da dose do estudo.

A duração do estudo será de 110 semanas (aproximadamente 2 anos) para cada participante nas Partes A e B, respetivamente, e inclui uma fase de seleção de 6 semanas e um período de seguimento de 104 semanas post-SAR446268.

Cada participante que cumpra os critérios de elegibilidade para cada uma das partes do estudo irá receber uma administração de dose única de SAR446268.

Critérios de inclusão: os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

• Para a Parte A, os participantes devem ter entre 18 e 50 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

• Para a Parte B, os participantes devem ser os seguintes:

  • 10 a 17 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado ou,
  • 18 a 50 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes com início não congénito de DM1
• Participantes apresentando sinais de DM1 incluindo miotonia e fraqueza muscular, conforme diagnosticado anteriormente por um médico com base no histórico médico.
• Participantes com diagnóstico genético de DM1 [comprimento de repetição de citosina-timina-guanina (CTG) ≥50 em um alelo a partir do histórico médico]
• Participantes que possam caminhar de forma independente durante pelo menos 10 metros na seleção (órteses e cintas de tornozelo permitidas).

• Participantes que foram classificados de acordo com o risco cardíaco pelo Investigador como:

  • Participantes de risco moderado com pacemaker e/ou cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) para a Parte A
  • Risco cardíaco baixo, moderado ou alto para a Parte B

Critérios de exclusão: Os participantes são excluídos do estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

• Participantes com anticorpos neutralizantes contra a cápside AAV.SAN011
• Participantes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%

• Participantes com doença hepática ou biliar definida como tendo pelo menos um dos seguintes:

  • Alanina aminotransferase (ALT) >2 x LSN e aspartato aminotransferase (AST) >2 x LSN
  • Fosfatase alcalina >2 x LSN
  • Bilirrubina total >1,5 x LSN (a menos que tenha um diagnóstico geneticamente confirmado de síndrome de Gilbert)
  • Bilirrubina direta ≥1,5 x LSN
  • Participantes com razão normalizada internacional >1,5

• Participantes com doença renal definida como:

  • Creatinina sérica >1,5 x LSN e/ou taxa de filtração glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 conforme determinado pela Colaboração Epidemiológica para a Doença Renal Crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) (2021) para aqueles com idade ≥18 anos e Equação de Schwartz junto à cama para aqueles <18 anos

• Participantes com insuficiência respiratória crônica e em suporte ventilatório não invasivo, suporte ventilatório noturno ou ventilação integral.
• Participantes com contraindicação a corticosteróide ou com condições que poderiam piorar na presença de corticosteróides, conforme determinado pelo Investigador.
• Participantes com infecção ativa por hepatite B ou C; HBsAg (+), ou RNA de HCV (+), ou terapia antiviral atual para qualquer um dos casos.
• Participantes com HBcAb (+) que não são recetivos à terapêutica anti-VHB profilática ou terapêutica preventiva guiada pela monitorização de ADN de VHB em série durante a terapêutica com corticosteroides.
• Participantes em alto risco de reativação da tuberculose durante a terapêutica com corticosteroides, conforme determinado pelo Investigador.
• Participantes com uma infeção por VIH conhecida
• Participantes com doença intercorrente grave que, na opinião do Investigador, impediria a participação no estudo ou diminuiria potencialmente a sobrevida.
• Participantes com histórico recente ou abuso atual de drogas ou álcool nos últimos 12 meses antes da triagem.
• Participantes com historial de biopsia tibial anterior no prazo de 12 semanas a partir do Dia 1 ou que planeiem submeter-se a biopsias tibial anterior durante a duração deste ensaio clínico.
• Participantes com atraso significativo no desenvolvimento, incapacidade intelectual ou manifestações neuropsiquiátricas comportamentais, conforme determinado pelo Investigador.
• Participantes com tratamento anterior com corticosteroides sistémicos em doses >5 mg/dia nos 15 dias anteriores ao Dia 1
• Participantes com tratamento anterior com medicação antimiotónica nos 15 dias anteriores ao Dia 1
• Participantes não adequados para participação, qualquer que seja o motivo, conforme parecer do Investigador, incluindo condições médicas ou clínicas, ou participantes potencialmente em risco de não conformidade com os procedimentos do estudo.

A informação acima não se destina a conter todas as considerações relevantes para a potencial participação de um participante num ensaio clínico.