Um estudo de belumosudil em crianças com doença crónica do enxerto versus hospedeiro (schoolROCK)

Este é um estudo aberto, de grupo único, de Fase 1/2, de 1 grupo para o tratamento de crianças de 1 a <18 anos de idade com DECHc moderada a grave ativa que é refratária ou recorrente após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para DECHc.

O objetivo da Fase 1 é determinar os perfis FC e estabelecer a dose equivalente pediátrica recomendada (RPED) de belumosudil em participantes com idades entre 1 e <12 anos com DECHc moderada a grave ativa. Após a conclusão e avaliação da Fase 1, a Fase 2 começará com o objetivo de determinar a segurança e eficácia (ORR até 24 semanas) de belumosudil em participantes com idades entre 1 e <18 anos.

Os detalhes do estudo incluem:

O final do estudo é definido como 3 anos após o último participante ser recrutado ou todos os participantes terem descontinuado o tratamento, ou tenham morrido, o que ocorrer primeiro.

Serão incluídos no mínimo 6 participantes com idades entre 1 e 6 anos para cada fase do estudo

A duração individual do participante no estudo consistirá em:

Até 4 semanas para seleção. Tratamento até progressão clinicamente significativa da cGVHD, recidiva/recorrência da doença subjacente, início de um novo tratamento sistêmico para cGVHD, experiência de um evento adverso inaceitável, solicitação do participante ou do investigador, ou até que o final do estudo seja alcançado, o que ocorrer primeiro.

30 dias de seguimento de segurança pós-tratamento. Seguimento a longo prazo até à morte ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro.

Critérios de inclusão:

• O participante tem de ter 1 a <18 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado. Para a Fase 1: o participante tem de ter 1 a <12 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado. Para a Fase 2: o participante tem de ter 1 a <18 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado.
• O participante foi submetido a um HCT alogénico
• Tem cGVHD ativa moderada a grave, definida usando os critérios de diagnóstico e estadiamento do NIH Consensus para os quais é necessária terapia sistêmica
• A cGVHD é refratária ou recorreu após pelo menos 2 linhas anteriores de tratamento sistémico
• Ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica prévia para cGVHD, mas não mais que 5 linhas.
• Se o participante receber terapia com corticosteroides para cGVHD, a dose deve ser estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do ME
• Tem uma escala de desempenho Lansky-Play (se idade <16 anos) ou Karnofsky (se idade ≥16 anos) ≥60
• Peso corporal de 8 kg e superior
• O uso de contracetivos por homens e mulheres sexualmente ativos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos
• O participante ou o seu representante legal autorizado (RLA) tem de ser capaz de fornecer o consentimento informado assinado
• Esperança de vida >6 meses
• Os participantes podem tomar o ME por via oral ou através de um tubo nasogástrico

Critérios de exclusão:

• Doença subjacente progressiva ou doença linfoproliferativa pós-transplante nas 4 semanas anteriores à primeira dose do ME.
• Diagnosticado com outra malignidade (exceto malignidade para a qual foi realizado transplante) nos 3 anos anteriores à primeira dose do ME
• Historial ou outras evidências de doença grave ou quaisquer outras condições que tornem o participante, na opinião do Investigador, inadequado para o estudo (como síndromes de má absorção, infeções ativas, não controladas ou doença psiquiátrica mal controlada)
• Tem um volume expiratório forçado (no primeiro segundo; FEV1) ≤39% ou tem uma pontuação pulmonar de 3
• Participantes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar
• Participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios em relação a tratamentos sistêmicos para GVHD:
• Participantes que iniciaram recentemente qualquer tratamento sistémico para a GVHD nos 14 dias anteriores à primeira dose de belumosudil.
• Participantes recebendo tratamentos sistêmicos para GVHD ibrutinibe, ruxolitinibe, micofenolato (MMF), metotrexato, rituximabe, axatilimabe ou imatinibe que não conseguem atender aos seguintes requisitos:
• Nenhum aumento da dose desde 14 dias antes do início e continuação do belumosudil durante os primeiros 14 dias de tratamento com belumosudil (são permitidas reduções e descontinuações da dose durante este período)
• Capacidade de descontinuar estas terapêuticas no período de 14 dias após o início do belumosudil (permitindo um período máximo de sobreposição de até 14 dias com o tratamento com belumosudil)
• Participantes que estejam a receber outros tratamentos sistémicos para a GVHD (exceto corticosteroides e inibidores da calcineurina), incluindo tratamentos experimentais que não tenham concluído um período de eliminação de pelo menos 28 dias ou 5 semividas (o que for mais curto) antes da primeira dose de belumosudil. Não é necessário período de washout para fotoferese extracorporal (ECP) ou terapia com sirolímus, mas estes devem ser descontinuados antes do início do tratamento do estudo.

Nota: os corticosteroides e inibidores da calcineurina podem continuar ao longo do estudo.

• O uso de medicamentos fitoterápicos e recreativos no período de 7 dias antes do início da intervenção em estudo
• O participante teve exposição anterior ao belumosudil
• A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas é proibida nos 28 dias ou 5 semividas de eliminação da respetiva vacina, o que for mais longo, antes da administração do ME e até à descontinuação da intervenção do estudo
• Tratamento com qualquer agente experimental não GVHD, ou qualquer dispositivo ou procedimento experimental, nos 28 dias (ou 5 semividas, o que for mais longo) anteriores à inclusão, antes da primeira dose do ME
• Apenas para a Fase 1: a administração com indutores fortes do CYP3A4 não é permitida no prazo de 14 dias ou 5 semividas (o que for mais longo) da primeira dose do ME até à descontinuação da intervenção do estudo.
• Apenas para a Fase 1: os IBP não são permitidos no prazo de 1 dia ou 5 semividas (o que for mais longo) da primeira dose do ME e Dia 15 do Ciclo 1. Podem ser reiniciados no Dia 16 do Ciclo 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 × 109/l. A utilização do fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) não é permitida nos 7 dias anteriores ao teste ANC para atingir este nível durante a seleção
• Contagem de plaquetas <25 × 109/l. As transfusões de plaquetas não são permitidas nas 72 horas anteriores ao teste de rastreio hematológico. Participantes com refratariedade de transfusão de plaquetas serão excluídos. (Os participantes que tenham respostas subótimas a pelo menos 2 transfusões serão considerados como refratários à transfusão de plaquetas)
• Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) >3× limite superior do normal (LSN) (> 5x LSN se as anomalias se deverem a DECHc)
• Bilirrubina total > 1,5 × LSN (> 3 x LSN se síndrome de Gilbert ou se anormalidades forem devido à cGVHD)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2 utilizando a calculadora revista de Schwartz junto à cama
• Participantes com uma doença viral ativa, incluindo vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC)
• Infeção ativa não controlada por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV)
• Histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Não adequado para participação, qualquer que seja o motivo, conforme parecer do Investigador, incluindo condições médicas ou clínicas, ou participantes potencialmente em risco de não conformidade com os procedimentos do estudo

As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a potencial participação de um doente num ensaio clínico.