Um estudo de belumosudil em crianças com enxerto crónico versus doença do hospedeiro (schoolROCK)

Este é um estudo aberto, de grupo único, de Fase 1/2, de 1 grupo para o tratamento de crianças de 1 a <18 anos de idade com DECHc ativa moderada a grave que é refratária ou recorrente após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para DECHc.

O objetivo da Fase 1 é determinar os perfis FC e estabelecer a dose equivalente pediátrica recomendada (RPED) de belumosudil em participantes com idades entre 1 e <12 anos com DECHc ativa moderada a grave. Após a conclusão e avaliação da Fase 1, a Fase 2 começará com o objetivo de determinar a segurança e eficácia (TRO em 24 semanas) de belumosudil em participantes com idades entre 1 e <18 anos.

Os detalhes do estudo incluem:

O final do estudo é definido como 3 anos após o último participante ser recrutado ou todos os participantes terem descontinuado o tratamento, ou tenham morrido, o que ocorrer primeiro.

Serão incluídos no mínimo 6 participantes com idades entre 1 e 6 anos para cada fase do estudo

A duração individual do participante no estudo consistirá em:

Até 4 semanas para seleção. Tratamento até progressão clinicamente significativa da cGVHD, recidiva/recorrência da doença subjacente, início de um novo tratamento sistêmico para cGVHD, experiência de um evento adverso inaceitável, solicitação do participante ou do investigador, ou até que o final do estudo seja alcançado, o que ocorrer primeiro.

4 semanas de seguimento de segurança pós-tratamento. Seguimento a longo prazo até à morte ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro.

Critérios de inclusão:

• O participante tem de ter entre 1 e <18 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado. Para a Fase 1: o participante tem de ter 1 a <12 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado. Para a Fase 2: o participante tem de ter 1 a <18 anos de idade, no momento em que o consentimento/assentimento é assinado.
• O participante foi submetido a um HCT alogénico
• Ter cGVHD ativa moderada a grave, definida usando os critérios de diagnóstico e estadiamento do NIH Consensus para os quais é necessária terapia sistêmica
• A cGVHD é refratária ou recorreu após pelo menos 2 linhas anteriores de tratamento sistêmico
• Ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica prévia para cGVHD, mas não mais que 5 linhas.
• Se o participante receber terapia com corticosteroides para cGVHD, a dose deve ser estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do ME
• Tem uma escala de desempenho Lansky-Play (se com idade ≤16) ou Karnofsky (se com idade >16) ≥60
• Peso corporal de 8 kg e superior
• O uso de contracetivos por homens e mulheres sexualmente ativos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos
• Esperança de vida >6 meses
• Os participantes podem tomar o ME por via oral ou através de um tubo nasogástrico

Critérios de exclusão:

• Doença subjacente progressiva ou doença linfoproliferativa pós-transplante dentro de 4 semanas antes da primeira dose do ME.
• Diagnosticado com outra malignidade (exceto malignidade para a qual foi realizado transplante) nos 3 anos anteriores à primeira dose do ME
• Historial ou outra evidência de doença grave ou quaisquer outras condições que tornem o participante, na opinião do Investigador, inadequado para o estudo (como síndromes de má absorção, infeções ativas, não controladas ou doença psiquiátrica mal controlada)
• Tem um volume expiratório forçado (no primeiro segundo; FEV1) ≤39% ou tem uma pontuação pulmonar de 3
• Participantes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar
• Tratamento atual com agentes sistêmicos para cGVHD (exceto corticosteroides e inibidores da calcineurina), como ibrutinibe, ruxolitinibe, sirolímus, micofenolato (MMF), metotrexato, rituximabe, imatinibe, fotoferese extracorpórea (ECP) e qualquer tratamento experimental para cGVHD. O tratamento anterior com estes agentes e/ou terapêutica é permitido com um washout de pelo menos 28 dias ou 5 semividas, o que for mais curto, antes da primeira dose do ME
• O uso de medicamentos fitoterápicos e recreativos dentro de 7 dias antes do início da intervenção em estudo
• O participante teve exposição anterior ao belumosudil
• A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas é proibida nos 28 dias ou 5 semividas de eliminação da respetiva vacina, o que for mais longo, antes da administração do ME e até à descontinuação da intervenção do estudo
• Tratamento com qualquer agente experimental não GVHD, ou qualquer dispositivo ou procedimento experimental, nos 28 dias (ou 5 semividas, o que for mais longo) antes da inclusão, antes da primeira dose do ME
• Apenas para a Fase 1: a administração com indutores fortes do CYP3A4 não é permitida no prazo de 14 dias ou 5 semividas (o que for mais longo) da primeira dose do ME até à descontinuação da intervenção do estudo.
• Apenas para a Fase 1: os IBP não são permitidos no prazo de 1 dia ou 5 semividas (o que for mais longo) da primeira dose do ME e Dia 15 do Ciclo 1. Podem ser reiniciados no Dia 16 do Ciclo 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 × 109/l. A utilização do fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) não é permitida para atingir este nível durante a seleção
• Contagem de plaquetas <25 × 109/l. As transfusões de plaquetas não são permitidas nas 72 horas anteriores ao teste de rastreio hematológico. Participantes com refratariedade de transfusão de plaquetas serão excluídos. (Os participantes que tenham respostas subótimas a pelo menos 2 transfusões serão considerados como refratários à transfusão de plaquetas)
• Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) >3× limite superior do normal (LSN) (> 5x LSN se as anomalias se deverem a DECHc)
• Bilirrubina total >1,5 × LSN (>3 x LSN se síndrome de Gilbert)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2 utilizando a calculadora revista de Schwartz junto à cama
• Participantes com uma doença viral ativa, incluindo vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC)
• Infeção ativa não controlada por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV)
• Histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Não adequado para participação, qualquer que seja o motivo, conforme parecer do Investigador, incluindo condições médicas ou clínicas, ou participantes potencialmente em risco de não adesão aos procedimentos do estudo