Isatuximab v kombinaci s novými látkami v RRMM – hlavní protokol

Účelem této zastřešující studie je vyhodnotit isatuximab v kombinaci s novými látkami s dexametazonem nebo bez něj u účastníků s relabujícím nebo refrakterním myelomem. Podstudie 01 je kontrolní podstudie.
Podstudie 02, 03 a 06 jsou kontrolované experimentální podstudie. Podstudie 04 a 05 jsou nezávislé experimentální podstudie.

Účastníci budou pokračovat v hodnocené léčbě až do progrese onemocnění, úmrtí, nepřijatelné toxicity, žádosti účastníka o ukončení léčby, rozhodnutí zkoušejícího nebo ukončení studie zadavatelem, tj. až přibližně 28 měsíců.

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být ve věku 18 let včetně nebo starší.
• Stav výkonnosti podle Východní kooperativní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0–1.
• Účastníci s relabujícím nebo refrakterním MM, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí linie léčby MM, včetně PI a IMiD (např. indukční režim s autologní transplantací kmenových buněk následovaný udržovací léčbou se považuje za jednu linii).

• RRMM s měřitelným onemocněním:

  • M-protein v séru ≥ 0,5 g/dl měřený pomocí imunoelektroforézy proteinů v séru a/nebo
  • M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin měřený pomocí imunoelektroforézy proteinu v moči a/nebo
  • MM volného lehkého řetězce v séru (sFLC) bez měřitelného proteinu M v séru nebo moči podle předchozích kritérií (volný lehký řetězec Ig v séru ≥ 10 mg/dl a abnormální poměr volného lehkého řetězce Ig kappa lambda v séru < 0,26 nebo > 1,65).
• Muži nebo ženy v plodném věku by měli souhlasit s používáním antikoncepce.
• Podstudie 01, 06: Léčba Anti-CD38 dosud neléčená nebo předchozí expozice těmto lékům s vymýváním nejméně 12 měsíců po poslední dávce. „Expozice“ je definována jako nejméně 2 cykly léčby.
• Podstudie 02, 03: Léčba Anti-CD38 dosud neléčená nebo předchozí expozice těmto lékům bez refrakterity, ale s vymýváním nejméně 6 měsíců po poslední dávce. „Refrakterní“ je definováno jako progrese do 60 dnů od poslední dávky anti-CD38 cílené léčby.
• Podstudie 04: Léčba Anti-CD38 a anti-B-buněčným vyzrávajícím antigenem (BCMA) (pokud je k dispozici) před exponovanými účastníky s RRMM. Pro anti-CD38 je „expozice“ definována jako nejméně 2 cykly léčby. U léčby anti-BCMA, pokud je k dispozici, je expozice definována nejméně 2 cykly léčby.
• Podstudie 05: Účastníci s RRMM s nejméně 2 cykly předchozí expozice léčbě anti-CD38. Pro účastníky, kterým je cílená léčba BCMA k dispozici (tj. schválená v jejich regionu a může být proplacena), jsou povinné nejméně 2 cykly předchozí expozice cílovému přípravku BCMA.

Kritéria pro vyřazení:

• Primární systémová amyloidóza s lehkým řetězcem, leukémie z plazmatických buněk, monoklonální gamapatie nejasného významu nebo doutnající myelom.
• Nekontrolovaná infekce během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného přípravku.
• Klinicky významné srdeční (včetně chlopní) nebo cévní onemocnění během 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného přípravku., např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, koronární (např. bypass koronární tepny, perkutánní koronární intervence) nebo revaskularizace periferních tepen, ejekční frakce levé komory < 40 %, srdeční selhání třídy III a IV podle Newyorské kardiologické asociace, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, plicní embolie, jiná tromboembolická příhoda, nebo srdeční arytmie (stupeň 3 nebo vyšší podle NCI CTCAE verze 5.0).
• Známé onemocnění související se syndromem získané imunodeficience nebo známé onemocnění způsobené virem lidské imunodeficience (HIV) vyžadující protivirovou léčbu nebo aktivní hepatitidu A.
• Nekontrolovaná nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV).
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).
• Kterákoli z následujících možností během 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného přípravku: rezistentní peptická vředová choroba, erozivní ezofagitida nebo gastritida, infekční nebo zánětlivé onemocnění střev.
• Druhá malignita jiná než bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom, pokud nejsou úspěšně léčeny s kurativním záměrem více než 3 roky před prvním podáním hodnoceného přípravku.
• Jakákoli léčba anti-MM během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného přípravku, včetně dexametazonu.
• Účastníci s kontraindikací léčby.
• Očkování živou vakcínou 4 týdny před zahájením studie.
• Sezónní vakcíny proti chřipce a COVID-19, které neobsahují živý virus, jsou povoleny.
• Hemoglobin < 8 g/dl.
• Krevní destičky < 50 × 10^9/l.
• Absolutní počet neutrofilů < 1,0 × 10^9/l.
• Clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2.
• Celkový bilirubin > 1,5 × HHN, s výjimkou známého Gilbertova syndromu, u kterého by měl být přímý bilirubin ≤ 2,5 × HHN.
• Aspartátaminotransferáza a/nebo alaninaminotransferáza > 3 × HHN.
• Pacienti s hyperkalcémií stupně 3 nebo 4.

Podstudie 01:

-Malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav, který může významně ovlivnit absorpci pomalidomidu.

Podstudie 02:

• Anamnéza resekovaného/ablovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu (SCC) kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ nebo jiných lokálních nádorů, a to i v případě, že se považují za vyléčené lokální léčbou.
• Terapeutické dávky antikoagulancií nebo protidestičkových přípravků během 7 dnů před první dávkou přípravku SAR439459.
• Protrombinový čas nebo INR > 1,5 × horní hranice normálu (HHN).

Podstudie 03:

• Aktuální onemocnění rohovkového epitelu s výjimkou mírné punktátové keratopatie.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu belantamab mafodotinem.

Podstudie 04:

• Centrální nervový systém nebo leptomeningeální onemocnění.
• Anamnéza záchvatu.
• Účastníci, kteří v současné době užívají léky s úzkým terapeutickým indexem metabolizované v játrech (např. digoxin, warfarin), pokud je nelze pečlivě sledovat.
• Aktivní známé autoimunitní onemocnění nebo podezření na něj, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), s výjimkou substituční léčby (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofýzovou nedostatečnost atd.). Následující případy nejsou vylučující: vitiligo, astma v dětství, které vymizelo, psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).

Podstudie 05:

- Účastník není schopen polykat tablety.

Podstudie 06:

• Aktivní autoimunitní poruchy v anamnéze.
• Anamnéza autoimunitní hemolytické anémie nebo autoimunitní anémie. trombocytopenie.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo probíhající imunosuprese na GVHD.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).
• Pacient s chronickou aktivní infekcí EBV.
• Pacienti se známou anamnézou HLH.
• Hemoglobin < 9 g/dl.
• Předchozí léčba jakýmkoli anti-CD47 nebo antisignálním regulačním proteinem alfa.

Výše uvedené informace nemají obsahovat všechny aspekty týkající se možné účasti pacienta v klinickém hodnocení.