Asociace isatuximabu plus pomalidomidu a dexamethasonu u pacientů s AL amyloidózou bez VGPR nebo lepší po jakékoli předchozí léčbě

Tato studie fáze 2 hodnotí účinnost isatuximabu plus pomalidomidu a dexametazonu (IPd) u pacientů s AL amyloidózou, kteří neužívají VGPR nebo lepší po jakékoli předchozí léčbě. Bude zařazeno 46 pacientů (34 ve Francii a 12 v Austrálii) prostřednictvím 15 pracovišť (11 ve Francii a 4 v Austrálii).

Systémová AL amyloidóza je vzácné onemocnění způsobené ukládáním špatně rozložených monoklonálních volných lehkých řetězců imunoglobulinů (FLC) v různých tkáních a orgánech. Obvykle je spojen s klonální dyskrazií plazmatických buněk s nízkou nádorovou zátěží. Léčba AL amyloidózy se opírá především o chemoterapii zaměřenou na potlačení základního klonu plazmatických buněk vylučujícího monoklonální FLC.

Orgánové odpovědi a přežití jsou značně ovlivněny stupněm hematologické odpovědi vyhodnoceným poklesem sérového FLC, který byl hlavním cílovým parametrem v nedávných studiích u AL amyloidózy. Cílem léčby je dosáhnout alespoň velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) definované jako rozdíl mezi zúčastněným FLC a normálním FLC pod 40 mg/l.

Za posledních 5 let se jako průlomová cílená léčba pro pacienty s mnohočetným myelomem (MM) objevily monoklonální protilátky (mAb) jako daratumumab a isatuximab (anti CD38 mAb).

CD38 je transmembránový glykoprotein typu II, který funguje jak jako receptor pro přenos signálu, tak jako multifunkční ektoenzym. Exprese CD38 je zvýšena u plazmatických buněk MM a AL amyloidózy.

Daratumumab (DARA) je lidská mAb IgG 1k, která byla původně schválena jako monoterapie u pacientů se silně předléčeným RRMM a kteří byli refrakterní na inhibitory proteazomu (PI) a imunomodulační léky (IMiD®). Přípravek DARA byl od té doby schválen v kombinaci s lenalidomidem/dexamethasonem1,2 a bortezomibem/dexamethasonem3,4 pro léčbu pacientů s relabujícím/refrakterním (RR) MM v přední linii.

IFM a další skupiny dříve prokázaly, že přípravek DARA v monoterapii je bezpečný a účinný u pacientů s relabující AL amyloidózou5. Naše prospektivní studie fáze II ukázala, že asi 70 až 80 % pacientů má odpověď, ale pouze kolem 50 % dosáhlo VGPR.

Bylo prokázáno, že aktivita DARA by mohla být zvýšena pomocí IMiD® jako léčba plazmatických buněk pomocí IMiD®, jako je pomalidomid nebo lenalidomid, zvyšuje expresi hladin CD38 na povrchu těchto buněk.

U AL amyloidózy prokázaly italské a britské skupiny, že pomalidomid je velmi účinný a lépe snášen než lenalidomid, zejména u pacientů s renální insuficiencí6,7. Dávka pomalidomidu (4 mg) byla stejná jako dávka použitá u MM.

Kombinace anti-CD38 mAb s pomalidomidem by tedy mohla být atraktivním režimem pro pacienty s relabující AL amyloidózou.

Isatuximab (ISA) je další IgG1 κ mAb, která se selektivně váže na jedinečný epitop na lidském receptoru CD38 a působí proti plazmatickým buňkám prostřednictvím více mechanismů účinku. V předchozí studii fáze 1b dosáhlo přibližně 65 % pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem celkové odpovědi kombinací isatuximabu s pomalidomidem a nízkou dávkou dexametazonu.

Přidání isatuximabu k pomalidomidu-dexamethasonu bylo použito ve velké studii fáze III u RRMM8. Bezpečnostní profil byl také příznivý a tyto výsledky u těchto pacientů poskytly schválení kombinace ISA plus Pomalidomide (4 mg) a Dexamethasone.

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Histologická diagnóza AL amyloidózy;
3. Pacienti by měli dostat alespoň jednu linii s alkylační látkou a/nebo hlavním zkoušejícím a Dexamethasonem a neměli by být v době zařazení ve VGPR (nebo lepší) (mohou být zahrnuti pacienti, kteří nedosáhli VGPR dříve, nebo pacienti ve VGPR nebo lepší dříve, ale s hematologickým relapsem v době zařazení);
4. Měřitelné hematologické onemocnění: rozdíl mezi zahrnutým a nepostiženým FLC > 50 mg/l s abnormálním poměrem k/l;
5. symptomatické orgánové postižení (srdce, ledviny, jaterní/GI trakt, periferní nervový systém) (viz Příloha 1);
6. Vymývací období trvající nejméně 4 týdny od předchozí protinádorové léčby nebo jakékoli hodnocené léčby nebo 5 poločasů z předchozích protilátek, podle toho, co je delší.

7. Adekvátní funkce kostní dřeně před 1. užitím léku (C1D1), bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem během 5 dnů před 1. užitím léku, definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm3,
   • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3,
   • hemoglobin ≥ 8,0 g/dl,

8. Adekvátní orgánová funkce definovaná jako:

   • ASAT v séru nebo ALAT ≤ 3,0 x horní limit normálního rozsahu (HHN),
   • Hladina celkového bilirubinu v séru < 1,5 x HHN, pokud se nejedná o subjekty s Gilbertovým syndromem, kde by přímý bilirubin měl být poté ≤ 2,0 x HHN.
9. Stav ECOG ≤ 2

10. Účastníci mužského pohlaví musí souhlasit s používáním antikoncepce během intervenčního období a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce přípravku IsaPd a během tohoto období nesmí darovat sperma.

    • Účastnice jsou způsobilé k účasti, pokud nejsou těhotné. nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek: nejedná se o ženu v plodném věku (FCBP), NEBO FCBP, který musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči s citlivostí nejméně 25 mIU/ml během 10–14 dnů před a znovu během 24 hodin před zahájením užívání hodnoceného přípravku a před každým cyklem hodnocené léčby a musí se zavázat, že bude pokračovat v abstinenci heterosexuálního pohlavního styku, nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce 4 týdny před zahájením léčby, během intervenčního období a po dobu nejméně 5 měsíců po léčbě IsaPd,
    • Pacientky, které jsou po menopauze nejméně 1 rok před screeningovou návštěvou nebo jsou chirurgicky sterilní, nebo pokud jsou schopné otěhotnět, souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce od okamžiku podpisu informovaného souhlasu až do 30 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku nebo souhlasí s tím, že se zcela zdrží pohlavního styku (těhotenský test ze séra musí být proveden u všech žen schopných otěhotnění na začátku každého cyklu během studie. Kromě toho může být kdykoli během studie proveden těhotenský test podle uvážení zkoušejícího, pokud pacientka vynechá menstruaci nebo má neobvyklé menstruační krvácení);
11. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být poskytnut dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria pro vyřazení:

1. Přítomnost amyloidózy jiné než AL
2. AL amyloidóza s izolovaným postižením měkkých tkání
3. Plazmatické buňky kostní dřeně > 30 % a klinicky symptomatický mnohočetný myelom s lytickými kostními lézemi
4. NT-proBNP > 8 500 ng/l a hs-troponin I > 100 ng/l nebo hs-troponin T > 50 ng/l (pacienti se srdečním stádiem IIIb)
5. Opakované komorové arytmie na 24hodinovém Holterově EKG navzdory antiarytmické léčbě setrvalé komorové tachykardie, přerušená fibrilace komor, atrioventrikulární uzlinová nebo sinoatriální uzlinová dysfunkce bez kardiostimulátoru
6. Chronická fibrilace síní s nekontrolovanou srdeční frekvencí
7. Významná srdeční dysfunkce; infarkt myokardu během 12 měsíců; nestabilní špatně kontrolovaná angina pectoris
8. Nekorigované onemocnění chlopní nesouvisející s AL amyloidovou kardiomyopatií
9. QT interval korigovaný podle Fridericiova vzorce > 550 ms bez kardiostimulátoru,
10. Probíhající dialýza
11. Probíhající toxicita (kromě alopecie a toxicity uvedené v kritériích způsobilosti) z jakékoli předchozí léčby > G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. systolický krevní tlak v poloze vleže < 90 mm Hg nebo symptomatická ortostatická hypotenze, definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ve stoje < 80 mmHg navzdory léčbě (tj. midodrin, fludrokortizony) při absenci objemové deplece
13. Předchozí léčba anti-CD38 nebo léčba pomalidomidem (pokud je refrakterní na pomalidomid)
14. Hypersenzitivita na IMiD® definovaná jako jakákoli hypersenzitivní reakce vedoucí k zastavení IMiD® během 2 prvních cyklů nebo toxicita, která splňuje definici intolerance
15. Přecitlivělost nebo nesnášenlivost steroidů, mannitolu, předželatinovaného škrobu, stearyl-fumarátu sodného, histidinu (jako báze a hydrochloridové soli), arginin-hydrochloridu, polysorbátu 80, poloxameru 188, sacharózy nebo jakékoli jiné složky hodnocené léčby, které nejsou vhodné pro premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by bránily další léčbě těmito látkami
16. Malignita v anamnéze (jiná než AL amyloidóza) během 3 let před datem zařazení (výjimky jsou skvamózní a bazocelulární karcinomy kůže, karcinom děložního hrdla nebo prsu in situ nebo jiná neinvazivní léze, která je podle názoru zkoušejícího považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy během 3 let)
17. Jakékoli klinicky významné nekontrolované zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího lékaře vystavily pacienta nadměrnému riziku nebo by mohly narušovat dodržování pokynů nebo interpretaci výsledků studie
18. Aktivní systémová infekce a závažné infekce vyžadující léčbu parenterálním podáváním antibiotik
19. Podání jakéhokoli hodnoceného přípravku během 14 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného přípravku před zahájením hodnocené léčby, podle toho, co je delší. V případě velmi agresivního onemocnění (tj. akutní leukémie) může být zpoždění zkráceno po dohodě mezi zadavatelem a zkoušejícím, při absenci reziduální toxicity z předchozí léčby

20. Známá pozitivita na HIV nebo aktivní hepatitidu A, B nebo C:

    • Nekontrolovaná nebo aktivní infekce HBV: pacienti s pozitivním HBsAg a/nebo HBV DNA

    Poznámka:

    Pacient může být způsobilý, pokud je pozitivní na anti-HBc IgG (s pozitivními anti-HBs nebo bez nich), ale HBsAg a HBV DNA jsou negativní.

    • Pokud byla léčba anti-HBV ve vztahu k předchozí infekci zahájena před zahájením podávání HLP, léčba anti-HBV a monitorování by mělo pokračovat po celou dobu hodnocené léčby.

    Pacienti s negativním HBsAg a pozitivní DNA HBV pozorovanou během screeningového období budou posouzeni odborníkem na zahájení protivirové léčby: hodnocená léčba může být navržena, pokud bude DNA HBV negativní a všechna ostatní kritéria studie budou stále splněna.

    • Aktivní infekce HCV: pozitivní HCV RNA a negativní anti-HCV.

    Poznámka:

    Pacienti s protivirovou terapií HCV, kteří zahájili léčbu před zahájením podávání HLP a pozitivními protilátkami proti HCV, jsou způsobilí. Antivirová léčba HCV by měla pokračovat po celou dobu léčby až do sérokonverze.

    Pacienti s pozitivním anti-HCV a nedetekovatelnou HCV RNA bez antivirové léčby HCV jsou způsobilí

21. Těhotné nebo kojící ženy