Studie hodnotící dlouhodobý účinek dupilumabu na prevenci poklesu funkce plic u dospělých pacientů s nekontrolovaným středně těžkým až těžkým astmatem

Jedná se o intervenční, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvouramennou studii fáze 3b/4 s paralelními skupinami hodnotící účinek dupilumabu ve srovnání se standardní léčbou na prevenci nebo zpomalení poklesu funkce plic u dospělých pacientů s nekontrolovaným středně těžkým až těžkým astmatem.

Odhadovaná doba trvání je 4±1 týden screeningového a přípravného období, po kterém následuje 3leté dvojitě zaslepené léčebné období. Po léčbě bude následovat období následného sledování (FU) trvající až 12 týdnů.

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu ve věku nejméně 18 let (nebo v zákonném věku souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá).
• Pacienti s lékařskou diagnózou astmatu (podle Globální iniciativy pro astma (GINA) 2021) po dobu ≥ 12 měsíců
• Léčba středně vysokými až vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ICS) v kombinaci s druhou kontrolou (např. dlouhodobě působící beta-2 agonisté adrenergních receptorů (LABA), antagonisté leukotrienových receptorů (LTRA) se stabilní dávkou ≥ 1 měsíc před 1. návštěvou. Pacienti, kteří potřebují třetí kontrolu astmatu, budou považováni za způsobilé pro tuto studii a musí také užívat stabilní dávku ≥ 1 měsíc před 1. návštěvou. Pacienti vyžadující další kontrolní léčbu jako čtvrtou kontrolní léčbu (Montelukast) pro další komorbiditu typu 2, jako je alergická rýma, budou považováni za způsobilé pro tuto studii a měli by užívat stabilní dávku po dobu ≥ 1 měsíce před návštěvou 1.
• Prebronchodilatační usilovný výdechový objem (FEV1) ≤ 80 % předpokládané normální hodnoty u dospělých při 1. a 2. návštěvě před randomizací
• Verze dotazníku kontroly astmatu s 5 otázkami (Asthma Control Questionnaire 5-question version, ACQ-5) ≥ 1,5 při návštěvách 1 a 2, před randomizací.

• Variabilní obstrukce proudění vzduchu zdokumentovaná jedním nebo více z následujících faktorů (musí být splněn alespoň 1):

  i) Pozitivní test reverzibility: ≥ 12% a 200 ml zlepšení FEV1 po podání SABA před randomizací nebo zdokumentováno během 24 měsíců před návštěvou 1. NEBO, ii) Pozitivní bronchiální test: pokles FEV1 o ≥ 20 % se standardními dávkami methacholinu nebo o ≥ 15 % se standardizovanou hyperventilací, hypertonickým fyziologickým roztokem nebo manitolovým testem před randomizací nebo zdokumentovaný během 24 měsíců před 1. návštěvou NEBO iii) Průměrná denní variabilita maximálního průtoku > 10 % během 2týdenního období zdokumentovaná během posledních 24 měsíců před 1. screeningovou návštěvou. NEBO, iv) Variabilita průtoku vzduchu ve zdravotnickém zařízení FEV1 > 12 % a 200 ml mezi návštěvami mimo respirační infekce, dokumentovaná během posledních 24 měsíců před 1. screeningovou návštěvou. NEBO v) FEV1 se zvyšuje o více než 12 % a 200mL od výchozího stavu po 4 týdnech protizánětlivé léčby.

• Test reverzibility: Během screeningového období až do výchozí návštěvy mohou být provedeny tři pokusy ke splnění kvalifikačních kritérií reverzibility. To se vyžaduje pouze v případě, že během 24 měsíců před 1. návštěvou nebyla provedena reverzibilita nebo jiný důkaz omezení výdechového průtoku vzduchu.
• FeNO ≥ 35 ppb při návštěvě 2, před randomizací.

• Anamnéza ≥ 1 závažné exacerbace (závažných exacerbací) v předchozím roce před Visit1 definovaná jako zhoršení astmatu vyžadující:

  i) užívání systémových kortikosteroidů po dobu ≥ 3 dnů; nebo ii) hospitalizace nebo návštěva pohotovosti kvůli astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy.

Kritéria pro vyřazení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Anamnéza nebo klinický důkaz chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) včetně syndromu překrývání astmatu-CHOPN (Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS) nebo jakéhokoli jiného významného plicního onemocnění (např. emfyzém, plicní fibróza, sarkoidóza, intersticiální plicní onemocnění, plicní hypertenze, bronchiektázie, Churgův-Straussův syndrom).
• Těžká exacerbace astmatu vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy (SCS) v posledním měsíci před 1. návštěvou nebo během screeningového období.
• Aktuální akutní bronchospasmus nebo stav astmatu.
• Diagnóza plicního (jiného než astmatu) nebo systémového onemocnění spojeného se zvýšeným počtem periferních eozinofilů.
• Závažné souběžné onemocnění (onemocnění), které by podle úsudku zkoušejícího nepříznivě ovlivnilo účast účastníka ve studii. Mezi příklady mimo jiné patří účastníci s krátkou očekávanou délkou života, nekontrolovaným diabetem, kardiovaskulárními stavy, závažnými onemocněními ledvin (např. účastníci na dialýze) nebo jinými závažnými endokrinologickými, gastrointestinálními, metabolickými, plicními, psychiatrickými nebo lymfatickými onemocněními. Konkrétní zdůvodnění pro účastníky vyloučené podle tohoto kritéria bude uvedeno ve studijních dokumentech (grafy, záznamy subjektů hodnocení [CRF] atd.).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) nebo netuberkulózní mykobakteriální infekcí nebo s anamnézou neúplně léčené TBC budou ze studie vyloučeni, pokud nebude specialistou dobře zdokumentováno, že byl účastník adekvátně léčen a nyní může zahájit léčbu biologickým přípravkem, podle lékařského úsudku zkoušejícího a/nebo specialisty na infekční onemocnění. Testování na tuberkulózu bude prováděno v jednotlivých zemích podle místních pokynů, pokud to vyžadují regulační úřady nebo etické komise nebo pokud má zkoušející podezření na TBC
• Známá nebo suspektní imunodeficience, včetně anamnézy invazivních oportunních infekcí (např. histoplazmóza, listerióza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza a aspergilóza) navzdory odeznění infekce, nebo jinak recidivující infekce s abnormální frekvencí nebo delší dobou naznačující stav narušený imunitou, podle úsudku zkoušejícího.
• Aktivní malignita nebo malignita v anamnéze během 5 let před 1. návštěvou (skríningová návštěva), s výjimkou kompletně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ a kompletně léčeného a vyřešeného nemetastatického skvamózního nebo bazocelulárního karcinomu kůže.
• Aktivní chronická nebo akutní infekce vyžadující léčbu systémovými antibiotiky, antivirotiky, antimykotiky nebo podstupující pouze symptomatickou léčbu (např. chřipka nebo COVID-19) během 2 týdnů před screeningovou návštěvou (návštěva 1) nebo během screeningového období.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní sérologie HIV 1/2 při 1. návštěvě (screeningová návštěva).
• Diagnóza endoparazitické infekce, podezření na ni nebo vysoké riziko endoparazitické infekce a/nebo užívání antiparazitik během 2 týdnů před 1. návštěvou (skríningová návštěva) nebo během screeningu a přípravného období
• Současný kuřák (cigareta nebo e-cigareta) nebo odvykání kouření během 6 měsíců před návštěvou 1.
• Předchozí kuřák s anamnézou kouření > 10 balíčkoroků.
• Anamnéza systémové hypersenzitivity nebo anafylaxe na dupilumab nebo jakoukoli jinou biologickou léčbu, včetně jakékoli pomocné látky.
• Jakákoli biologická léčba (včetně experimentální léčby a dupilumabu) nebo jakákoli jiná biologická therapy/immunosuppressant/immunomodulators během 4 týdnů před V1 nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Léčba živou (oslabenou) vakcínou během 4 týdnů před 1. návštěvou (screeningová návštěva) nebo během screeningového období.

Výše uvedené informace nemají obsahovat všechny aspekty týkající se možné účasti pacienta v klinickém hodnocení.