Studie poprvé u člověka se zvyšováním dávky a rozšířením dávky přípravku SAR445877 u dospělých účastníků s pokročilými solidními nádory

Jedná se o otevřenou studii fáze 1/2 s více kohortami hodnotící bezpečnost a předběžnou účinnost přípravku SAR445877 v monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léčbami u účastníků ve věku nejméně 18 let s pokročilými neresekovatelnými nebo metastatickými solidními nádory.

Studie bude zahrnovat 2 části:

Část 1 s eskalací dávky: pro zjištění terapeutické dávky (dávek) přípravku SAR445877 v monoterapii podávané každé 2 týdny (Q2W) nebo týdně (QW) a v kombinaci s jinými protinádorovými léčbami, pokud je to relevantní.

Rozšíření dávky o více kohort / optimalizace dávky, část 2: pro posouzení bezpečnosti a předběžné účinnosti přípravku SAR445877 v monoterapii a v kombinaci s cetuximabem nebo s aCTLA4 (ADG126) nové generace nebo s bevacizumabem. 2 doporučené dávky pro rozšíření/optimalizaci přípravku SAR445877 identifikované z části 1 s eskalací dávky budou testovány v různých indikacích v monoterapii a v kombinaci s jinými protinádorovými terapiemi, podle toho, co je relevantní.

Hodnocené léčbě bude vystaveno přibližně 542 účastníků:

• přibližně 123 účastníků v 1. části,
• až 410 účastníků v části pro rozšíření/optimalizaci dávky (2. část)
• a až 9 účastníků v japonské kohortě F.

Doba trvání studie pro účastníka bude zahrnovat:

• Screeningové období: až 28 dní
• Léčebné období: zařazení a vystavení účastníci budou dostávat kontinuální léčbu až do progrese onemocnění (progressive disease, PD) nebo výskytu nepřijatelné AE, odvolání souhlasu nebo dokud nebudou splněna jiná kritéria pro trvalé ukončení popsaná v protokolu.

Návštěva na konci léčby (End of Treatment, EOT) proběhne 30 dní ± 7 dní od posledního podání HLP nebo před zahájením další léčby, podle toho, co nastane dříve.

Období následného sledování bude probíhat až do progrese onemocnění, zahájení nové protinádorové léčby, úmrtí nebo odvolání souhlasu účastníka, podle toho, co nastane dříve.

Kritéria pro zařazení:

1. Zvyšování dávky, část 1A, a japonská kohorta F

   • Účastníci s pokročilými neresekovatelnými nebo metastatickými solidními nádory, pro které podle úsudku zkoušejícího není k dispozici žádná standardní alternativní léčba nebo není v nejlepším zájmu účastníka

2. Zvyšování dávky, část 1B

   • Účastníci s pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým melanomem, NSCLC; renálním karcinomem (RCC); HCC, kolorektálním karcinomem (MSI-H/dMMR), maligním pleurálním mezoteliomem nebo karcinomem jícnových dlaždicových buněk (ESCC). a pro koho, podle úsudku zkoušejícího, není k dispozici žádná standardní alternativní léčba nebo není v nejlepším zájmu účastníka.

3. Zvyšování dávky, část 1C

   • Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého neresekovatelného nebo metastatického kolorektálního karcinomu
   • Účastníci s kolorektálním karcinomem s mutací RAS a mutací BRAF jsou způsobilí pro zařazení.

4. Rozšíření/optimalizace dávky Část 2

   Diagnóza rakoviny:

   • Účastníci v kohortách A1 a A2 (část 2A): Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)
   • Účastníci v kohortě B (část 2A): Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého neresekovatelného nebo metastatického hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo klinicky podle kritérií Americké asociace pro studium onemocnění jater (AASLD) u cirhotických účastníků (účastníci bez cirhózy musí mít histologické potvrzení diagnózy)

   • Účastníci v kohortách C1 a C2 (část 2A):

     • Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého neresekovatelného nebo metastatického karcinomu žaludku (GC) nebo adenokarcinomu gastroezofageálního spojení (GEJ) Siewert typu 2 a 3
     • Onemocnění s jakýmkoli skóre CPS. Není nutné stanovení CPS v místní laboratoři
     • Aby byli účastníci způsobilí, musí mít stav MSI (metastazující mikrosatelitní nestabilita) nebo MMR (neshodní oprava) známý nebo stanovený místně a musí mít non-MSI-H nebo kvalifikované onemocnění MMR (pMMR).
     • U účastníků s neznámým stavem HER2/neu musí být stav HER2/neu určen místně. Účastníci s negativním HER2/neu jsou způsobilí. Aby byli účastníci s HER2/neu pozitivními nádory způsobilí, musí mít zdokumentovánu progresi onemocnění při léčbě obsahující schválenou cílenou léčbu HER2.
   • Účastníci v části 2A kohorty E1 a E2, části 2B kohorty E3 a části 2D kohorty H1 a H2: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého neresekovatelného nebo metastatického kolorektálního karcinomu.
   • Účastníci v části 2A kohorty E1 a E2 a části 2B kohorta E3 stav MSI:

   Aby byli účastníci způsobilí, musí mít známý nebo stanovený stav MSI a musí mít jiné onemocnění než MSI-H.

   • Účastníci v části 2A kohorty E1, E2, části 2B kohorty E3 a části 2D kohorty H1 a H2: Účastníci s kolorektálním karcinomem s mutací RAS a mutací BRAF jsou způsobilí pro zařazení.
   • Část 2C kohorty G1, G2 a G3: účastníci s histologicky potvrzeným neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým melanomem

5. Předchozí protinádorová léčba (pouze pro rozšíření/optimalizaci dávky v části 2)

   • Účastníci v kohortách A1 a A2: Účastníci museli podstoupit alespoň 1 systémovou léčbu metastatického onemocnění a nesmí být přístupní dostupné SOC.
   • Účastníci v kohortě B: Účastníci, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí protinádorovou léčbu, včetně režimu obsahujícího anti-PD1/PD-L1, a u nichž došlo k progresi po primární nebo sekundární rezistenci na anti-PD1/PD-L1.
   • Účastníci v kohortách C1 a C2: Účastníci by měli mít selhání nebo relaps po nejméně 1 předchozí linii léčby, která může, ale nemusí zahrnovat léčbu na bázi anti-PD1/PD-L1 v závislosti na místním standardu péče.
   • Účastníci v kohortě D: Účastníci museli podstoupit alespoň 1 systémovou léčbu pro své pokročilé/metastatické onemocnění a nesmí být přístupní dostupné SOC.
   • Účastníci v kohortách E1 a E2 v části 2A a v kohortách H1 a H2 v části 2D by měli mít selhání nebo relaps nejméně ve 2 předchozích režimech.
   • Účastníci v kohortě E3 by měli mít selhání nebo relaps alespoň u 1 předchozího režimu. Účastníci, kteří v rámci své předchozí linie léčby dostávali cetuximab nebo jinou anti-EGFR léčbu, jsou způsobilí.
   • Část 2C kohorty G1, G2 a G3: Účastníci museli podstoupit alespoň jednu předchozí linii léčby pokročilého/metastatického melanomu a/nebo nemají žádnou možnost léčby podle standardu péče (Standard of Care, SoC) nebo ji odmítají nebo netolerují, aby byli léčeni SoC.

Měřitelné onemocnění:

• Nejméně 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1

Část 1C a část 2D: Adekvátní koagulační funkce pro všechny účastníky. U účastníků podstupujících antikoagulační léčbu (kromě destičkových antiagregátů) by měly být potvrzeny adekvátní terapeutické hladiny INR.

Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyřazení:

• Výkonnostní stav podle Východní kooperativní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2
• Předpokládaná očekávaná délka života ≤ 3 měsíce
• Pro účastníky s HCC-kohorta B (část 2): Child Pugh skóre jater třídy B nebo C. Účastníci se skóre Child Pugh třídy B-7 jsou povoleni pro část 1.
• Diagnóza jakýchkoli jiných malignit, progredujících nebo vyžadujících aktivní léčbu, během 2 let před zařazením
• Známé aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy
• Anamnéza imunitně zprostředkovaných (nebo imunitně podmíněných) AE souvisejících s léčbou od imunomodulačních látek (mimo jiné včetně anti-PD1/PD-L1 látek a monoklonálních protilátek proti cytotoxickému T-lymfocytárnímu proteinu 4), které způsobily trvalé vysazení přípravku, nebo které byly závažnosti stupně 4 nebo nebyly vyřešeny na stupeň ≤ 1
• Jakýkoli stav vyžadující probíhající/kontinuální léčbu kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu/den nebo protizánětlivého ekvivalentu) během 1 týdne před první dávkou hodnoceného přípravku
• Jakékoli klinicky významné srdeční (včetně chlopenní) nebo cévní (tromboembolické poruchy) onemocnění během 6 měsíců před prvním podáním HLP
• Probíhající nebo nedávný (během 2 let) důkaz významného autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo léčbu systémovou imunosupresivní léčbou, což může naznačovat riziko nežádoucích příhod souvisejících s imunitou
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy během 3 let před první dávkou hodnoceného přípravku.
• Transplantace orgánu vyžadující imunosupresivní léčbu
• Nekontrolovaná nebo aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo infekcí hepatitidou C nebo diagnóza imunodeficience

POZNÁMKA: Mohou platit další kritéria pro zařazení/vyřazení.

Výše uvedené informace nemají obsahovat všechny aspekty týkající se možné účasti v klinickém hodnocení.