Studie hodnotící bezpečnost a aktivitu přípravku SAR448501/DR-0201 u pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními

Jedná se o nezaslepenou studii fáze 1 s více vzestupnými dávkami (MAD) s rozšířením dávky ve vybraných dávkách u dospělých pacientů s vybranými autoimunitními revmatickými onemocněními, včetně systémového lupus erythematodes (SLE) nebo revmatoidní artritidy (RA). Účelem této studie je identifikovat možné optimální dávky (dávky) hodnocením bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (FK), farmakodynamiky (FD), imunogenicity a předběžné klinické odpovědi SAR448501/DR-0201.

Doba trvání studie na účastníka bude minimálně přibližně 13 měsíců, včetně screeningového období v délce až 28 dnů, léčebného období v délce 71 dnů a kontrolního období v délce 42 týdnů. V případě potřeby budou účastníci pokračovat v návštěvách po ukončení studie (End of Study, EOS) každé 4 týdny, dokud se B-lymfocyty periferní krve nevrátí nejméně na 80 % buď dolní hranice normálu (Long Limit of Normal, DHN), nebo na výchozí hodnotu účastníka.

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza SLE a/nebo RA. Je třeba použít klasifikační kritéria Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR) / Evropské ligy proti revmatismu (European League Against Rheumatism, EULAR).
• Antikoncepce během období hodnocené léčby a po dobu nejméně 140 dnů po posledním podání hodnocené léčby: účastníci mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží darování nebo kryokonzervace spermatu a buď se zdrží pohlavního styku, nebo budou používat antikoncepci/bariéru. Ženy účastnící se studie musí používat vysoce účinné antikoncepční opatření u všech žen v plodném věku. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test ze séra během 7 dnů před první dávkou.

• Specifické pro systémový lupus erythematodes (SLE):

  • Skóre indexu aktivity Index-2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 při screeningu s nejméně 4 body z klinických vlastností při screeningu.
  • Nejméně 1 skóre British Isles Lupus Assessment (BILAG) A nebo 1 skóre BILAG B při screeningu
  • Pozitivní ANA (titr ≥ 1:80) zdokumentovaný v anamnéze účastníka
  • Pozitivní na cokoli z následujícího, jak je zdokumentováno v anamnéze účastníka: antidsDNA, anti-Ro (anti-SS-A), anti-La (anti-SS-B) nebo anti-Sm protilátky
  • Nedostatečná odpověď na systémové glukokortikoidy a na nejméně 1 léčbu jinou než antimalarika po dobu nejméně 12 týdnů, včetně: cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu nebo jeho derivátů, belimumabu, azathioprinu, anifrolumabu, methotrexátu, rituximabu, obinutuzumabu, cyklosporinu, takrolimu nebo vocyklosporinu.

• Specifické pro revmatoidní artritidu (RA):

  -- Středně závažná až závažná aktivita onemocnění definovaná jako skóre aktivity onemocnění 28 kloubů pomocí C reaktivního proteinu (DAS28-CRP) > 3,2 při screeningu.

• Nedostatečná odpověď nebo nesnášenlivost nejméně 2 chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD, alespoň 1 biologický [bDMARD] nebo cílený syntetický [tsDMARD]) po minimálně 12 týdnech trvání léčby.
• Nejméně 6 citlivých kloubů při screeningu.
• Nejméně 6 oteklých kloubů při screeningu.
• Methotrexát (MTX) po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích týdnů a ve stabilní dávce ≤ 25 mg/týden perorálně nebo s.c. po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací NEBO – v případě intolerance MTX – konvenční DMARD ve stabilní dávce po dobu nejméně 28 dnů.
• Pokud je užíván MTX, je v souladu s kyselinou listovou 1 mg denně nebo 5 mg týdně nebo více v kombinaci s MTX.

Kritéria pro vyřazení:

• Závažná manifestace vybraných autoimunitních revmatických onemocnění ve studii, která by mohla ovlivnit bezpečnost účastníků, nebo pravděpodobně bude vyžadovat intervence, které ovlivní PD hodnoceného přípravku.
• Užívání velmi silných lokálních kortikosteroidů (např. klobetasol propionátu, betametason dipropionátu) nebo vysoce účinných (např. fluocinonid, methylprednisolon aceponát) během 28 dnů před screeningem, změny dávky jiných lokálních kortikosteroidů během 14 dnů před 1. dnem nebo změny dávky nesteroidních lokálních imunosupresiv během 28 dnů před 1. dnem.
• Změny dávky mykofenolát mofetilu, methotrexátu, leflunomidu, inhibitorů kalcineurinu, inhibitorů JAK nebo azathioprinu byly provedeny během 28 dnů před 1. dnem.
• Užívání kteréhokoli z následujících léků během 6 měsíců před 1. dnem: cyklofosfamid, leflunomid > 20 mg/den, abatacept.
• Užívání jakékoli mAb nebo experimentálního imunomodulátoru během 28 dnů nebo 5 publikovaných poločasů před 1. dnem, podle toho, co je delší.
• Užívání rituximabu nebo jiných biologických přípravků způsobujících depleci B buněk během 6 měsíců před 1. dnem.
• Podání rituximabu nebo jiných biologických přípravků způsobujících depleci B buněk bez návratu počtu CD19 nebo CD20 nad DHN.
• Příjem alemtuzumabu, transplantace kostní dřeně, transplantace kmenových buněk, celkové ozařování lymfoidní tkáně, vakcinační terapie CAR-T nebo T-lymfocyty.
• Známá anamnéza primární imunodeficience nebo základního onemocnění, jako je známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pozitivní výsledek infekce HIV, splenektomie nebo jakýkoli základní stav, který účastníka predisponuje k infekci.
• Anamnéza hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe na předchozí léčbu mAb nebo lidským imunoglobulinem.
• Aktivní infekce nebo závažné infekce v anamnéze, jak je definováno v protokolu.
• Operace během 28 dnů před 1. dnem.
• Parametry 12svodového EKG po 10 minutách odpočinku v poloze vleže na zádech NE v definovaných normálních rozmezích.
• Důkaz významného, nekontrolovaného souběžného onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování studie (např. chronické obstrukční plicní onemocnění).
• Diagnóza nebo anamnéza maligního onemocnění během 5 let před výchozím stavem, s výjimkou bazocelulárních nebo skvamózních epiteliálních karcinomů kůže, které byly resekovány, nebo karcinomu děložního hrdla in situ, bez známek recidivy během 5 let před výchozím stavem.
• Vysoká dávka antimalarika nebo změna dávky během 28 dnů před 1. dnem.
• Užívání systémových kortikosteroidů > 20 mg/den (prednison nebo ekvivalent) nebo změna dávky systémových kortikosteroidů během 28 dnů před 1. dnem.
• Zdokumentované onemocnění jater včetně zdokumentované diagnózy cirhózy.
• Účastníci s hyperkoagulační příhodou nebo trombózou v anamnéze (jako je žilní tromboembolie, plicní embolie nebo cévní mozková příhoda) nebo účastníci se známými hyperkoagulačními rizikovými faktory (včetně antifosfolipidového syndromu) nebo účastníci aktuálně užívající antikoagulaci budou vyloučeni.

• Specifické pro SLE:

  • Aktivní závažný nebo nestabilní neuropsychiatrický SLE, mimo jiné včetně záchvatů, psychózy, akutního stavu zmatenosti, transverzální myelitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému a optické neuritidy při screeningu.
  • Známá, biopticky prokázaná diagnóza lupusové nefritidy (jakákoli třída) nebo jinak nevysvětlená proteinurie (0,5 g proteinu/24 h; nebo poměr protein/kreatinin v moči > 0,5 g/g) při screeningu.

Výše uvedené informace nemají obsahovat všechny aspekty týkající se možné účasti účastníka v klinickém hodnocení.