Studie zkoumající bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku SAR446268, adeno-asociované léčby geny zprostředkované virovými vektory u účastníků ve věku 10 až 55 let s vrozenou myotonickou dystrofií typu 1

Jedná se o nezaslepenou, multicentrickou a mezinárodní studii fáze 1 / fáze 2 s jedním ramenem s přípravkem SAR446268 k léčbě účastníků mužského a ženského pohlaví ve věku 10 až 55 let s nekongenitální myotonickou dystrofií (DM) typu 1 (DM1).

Účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku SAR446268 při snižování hladin ribonukleové kyseliny (mRNA) mediátorové (DMPK) dystrofie myotonica proteinkinázy a zlepšení neuromuskulární funkce u účastníků s DM1, kteří dostávají jedno intravenózní (i.v.) podání přípravku SAR446268. Studie se skládá z části se zvyšováním dávky (část A), během které budou jednotlivé vzestupné dávky přípravku SAR446268 hodnoceny ve 3 odlišných kohortách a volitelné kohortě se čtvrtou dávkou. Jakmile bude identifikována bezpečná a účinná dávka, budou v části B, fázi studie s rozšířením dávky, léčeni další účastníci.

Doba trvání studie bude 112 týdnů (přibližně 2 roky) pro každého účastníka v částech A a B a zahrnuje volitelné období před screeningem, přibližně 8týdenní screeningovou fázi a 104týdenní kontrolní období post-SAR446268.

Každému účastníkovi splňujícímu kritéria způsobilosti pro každou z částí studie bude podána jedna dávka přípravku SAR446268.

Kritéria pro zařazení:

Účastníci jsou způsobilí k zařazení do studie pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria:

• Pro část A musí být účastníci v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 18 až 55 let včetně.

• Pro část B musí být účastníci následující:

  • 10 až 17 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu nebo
  • Věk 18 až 55 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Účastníci s vrozeným nástupem DM1
• Účastníci se známkami DM1, včetně myotonie a svalové slabosti, jak bylo dříve diagnostikováno lékařem na základě anamnézy.
• Účastníci s genetickou diagnózou DM1 [cytosin-thymin-guanin (CTG) s délkou opakování ≥ 50 v jedné alele z anamnézy]
• Účastníci, kteří mohou při screeningu samostatně ujít nejméně 10 metrů (ortosy a kotníkové chrániče jsou povoleny).

Kritéria pro vyřazení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Účastníci s neutralizujícími protilátkami proti kapsid AAV.SAN011
• Účastníci s ejekční frakcí levé komory < 50 %

• Účastníci s onemocněním jater nebo žlučových cest definovaným jako nejméně jeden z následujících stavů:

  • ALT > 3 x HHN a AST > 3 x HHN
  • Alkalická fosfatáza > 3 x HHN
  • Celkový bilirubin > 1,5 x HHN (pokud nemá geneticky potvrzenou diagnózu Gilbertova syndromu)
  • Přímý bilirubin ≥ 1,5 x HHN
  • Účastníci s mezinárodním normalizovaným poměrem > 1,5

• Účastníci s onemocněním ledvin definovaným jako:

  • Sérový kreatinin > 1,5 x HHN a/nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 stanovené podle organizace Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021) pro osoby ve věku ≥ 18 let a Schwartzova rovnice lůžka pro osoby < 18 let

• Účastníci s chronickou respirační insuficiencí a s dlouhodobou/trpnou ventilační asistencí vyžadující nejméně 6 hodin denně po dobu nejméně 21 po sobě jdoucích dnů.
• Účastníci s kontraindikací kortikosteroidů nebo se stavy, které by se mohly zhoršit v přítomnosti kortikosteroidů, jak určí zkoušející.
• Účastníci s aktivní infekcí hepatitidy B nebo C; HBsAg (+) nebo HCV RNA (+) nebo s aktuální antivirovou léčbou na jednu z nich.
• Účastníci s HBcAb (+), kteří nejsou přístupní pro profylaktickou anti-HBV terapii nebo preemptivní terapii řízené sériovým monitorováním HBV DNA během terapie kortikosteroidy.
• Účastníci s vysokým rizikem reaktivace tuberkulózy během léčby kortikosteroidy podle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
• Účastníci se známou infekcí HIV
• Účastníci se závažným interkurentním onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího lékaře znemožnilo účast ve studii nebo potenciálně snížilo přežití.
• Účastníci s nedávnou anamnézou nebo současným užíváním drog nebo alkoholu během posledních 12 měsíců před screeningem.
• Účastníci s anamnézou přední biopsie tibie během 12 týdnů od 1. dne nebo účastníci, kteří plánují podstoupit přední biopsii tibie během trvání tohoto klinického hodnocení.
• Účastníci s významným vývojovým zpožděním, intelektuálním postižením nebo behaviorálními neuropsychiatrickými projevy dle rozhodnutí zkoušejícího.
• Účastníci s předchozí léčbou systémovými kortikosteroidy v dávkách > 5 mg/den během 15 dnů před 1. dnem
• Účastníci s předchozí léčbou antimyotoniky během 15 dnů před 1. dnem
• Účastníci, kteří nejsou podle úsudku zkoušejícího lékaře vhodní pro účast z jakéhokoli důvodu, včetně zdravotních nebo klinických stavů, nebo účastníci potenciálně s rizikem nedodržování postupů ve studii.
• Účastníci, kteří byli zkoušejícím klasifikováni jako závažné srdeční riziko.

Výše uvedené informace nemají obsahovat všechny aspekty týkající se možné účasti účastníka v klinickém hodnocení.