Studie zkoumající účinnost a bezpečnost profylaxe Fitusiranem u mužů ve věku od 1 do méně než 12 let s hemofilií A nebo B

Jedná se o paralelní otevřenou studii fáze 3 se dvěma rameny hodnotící účinnost a bezpečnost léčby fitusiranem podávaným pediatrickým účastníkům mužského pohlaví (ve věku od 1 do < 12 let), kteří mají závažnou hemofilii A nebo B, s inhibičními protilátkami proti FVIII nebo FIX nebo bez nich.

Počet účastníků:

Do studie bude zařazeno přibližně 85 účastníků:

• Přibližně 60 účastníků dosud neléčených fitusiranem s těžkou hemofilií A nebo B, s inhibitory nebo bez nich (rameno dosud neléčené fitusiranem) a

• Přibližně 25 účastníků se závažnou hemofilií A nebo B s inhibitory převedenými ze studie s potvrzením dávky EFC15467* (rameno s převedením).

  • Fitusiran byl zkoumán u pediatrické populace ve studii EFC15467, do které byli zařazeni účastníci mužského pohlaví ve věku od 1 do < 12 let s hemofilií A nebo B s inhibitory k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti fitusiranu u pediatrické populace.

Účastníci budou zařazeni do 1 ze 2 ramen:

• Bez předchozí léčby Fitusiranem: tito účastníci dosud nedostali fitusiran a podstoupí screening a hodnocení způsobilosti pro studii. Po zařazení projdou 24týdenním obdobím standardní péče (standard of care, SOC) před zahájením profylaxe fitusiranem.
• Převedení účastníci ze studie EFC15467: pro převedení budou způsobilí pouze účastníci, kteří stále podstupují aktivní léčbu ve studii EFC15467 a souhlasí se studií EFC17905. Nemusí podstoupit screening ani další hodnocení způsobilosti. Budou přímo zařazeni do léčebného období fitusiranu a budou pokračovat v léčbě svou současnou dávkou fitusiranu.

Délka léčby fitusiranem bude až 160 týdnů v rameni bez předchozí léčby fitusiranem a až 60 týdnů v rameni s převedením.

Délka léčby fitusiranem bude až 160 týdnů v rameni bez předchozí léčby fitusiranem a až 60 týdnů v rameni s převedením.

Kritéria pro zařazení:

Účastníci, kteří dosud nebyli vystaveni fitusiranu, jsou způsobilí k zařazení do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Účastník musí být v době zařazení ve věku 1 až < 12 let.
• Účastníci musí mít závažnou hemofilii A nebo B (FVIII < 1 % nebo FIX ≤ 2 %), což je doloženo měřením v centrální laboratoři při screeningu nebo zdokumentovaným důkazem ze zdravotních záznamů.
• Účastníci musí splňovat stav inhibitoru nebo non-inhibitoru, jak je definováno níže:

Inhibitor:

Vyžadující použití BPA k profylaxi nebo BPA jako léčby podle potřeby pro jakékoli krvácivé epizody po dobu nejméně posledních 3 měsíců před screeningem a splňující jedno z následujících kritérií výsledků testu Nijmegen-modified Bethesda:

• titr inhibitoru ≥ 0,6 BU/ml při screeningu NEBO
• titr inhibitoru < 0,6 BU/ml při screeningu s průkazem 2 po sobě jdoucích titrů ≥ 0,6 BU/ml NEBO
• Titr inhibitoru < 0,6 BU/ml při screeningu s průkazem titru 1 inhibitoru ≥ 0,6 BU/ml a anamnestickou odpovědí nebo závažnou alergickou reakcí v anamnéze (např. anafylaxe) nebo nefrotickým syndromem

Neinhibitor:

Vyžaduje použití koncentrátů srážecího faktoru (CFC) pro profylaxi nebo CFC jako léčby podle potřeby pro jakékoli krvácivé epizody po dobu nejméně posledních 3 měsíců před screeningem a splňuje každé z následujících kritérií:

• titr inhibitoru stanovení Nijmegen-modified Bethesda < 0,6 BU/ml při screeningu A

• Žádné užívání BPA k léčbě krvácivých epizod po dobu nejméně posledních 3 měsíců před screeningem

  • Účastníci musí mít dostatečný periferní žilní přístup, jak stanoví zkoušející, aby bylo možné provést odběry krve požadované protokolem studie.
  • Muži: Pro tuto studii neexistují žádné požadavky na antikoncepci, s výjimkou případů, kdy to vyžadují místní předpisy.
  • Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas/svolení. Podepsaný písemný informovaný souhlas musí být získán od rodiče (rodičů) / zákonného zástupce (dále jen „rodič“) a také písemný nebo ústní souhlas získaný od účastníka podle místních a národních požadavků.

Kritéria pro vyřazení:

Účastníci, kteří nebyli dříve vystaveni fitusiranu, budou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Známé současné krvácivé poruchy jiné než hemofilie A nebo B.
• Přítomnost klinicky významného onemocnění jater.
• Syndrom antifosfolipidových protilátek v anamnéze.
• Anamnéza arteriální nebo žilní tromboembolie nesouvisející se zavedeným žilním přístupem
• Jakýkoli stav (např. zdravotní problém), který by podle názoru zkoušejícího lékaře způsobil, že účastník nebude vhodný pro dávkování, nebo by mohl narušit dodržování pokynů ve studii, bezpečnost účastníka a/nebo účast účastníka na dokončení léčebného období studie.
• Anamnéza více alergií na léky nebo anamnéza alergické reakce na oligonukleotid nebo GalNAc.
• Subjekty s centrálním nebo periferním zavedeným katetrem s anamnézou komplikací žilního přístupu (jako jsou infekce, trombóza) vedoucích k hospitalizaci a/nebo systémové antikoagulační léčbě v posledních 12 měsících.
• Při screeningu předpokládaná potřeba operace během studie nebo plánovaná operace plánovaná na dobu studie.
• Dokončení chirurgického zákroku během 14 dnů před screeningem, nebo podání další infuze BPA pro pooperační hemostázu.
• Anamnéza nesnášenlivosti s.c. injekce (injekcí).
• Současná účast v terapii ITI.
• Použití emicizumabu (Hemlibra®) nebo jakékoli léčby nefaktorového krvácení během 6 měsíců před screeningem
• Předchozí genová terapie
• Současná nebo budoucí účast v jiné klinické studii, která má proběhnout během této studie a zahrnuje jiný hodnocený přípravek než fitusiran nebo hodnocený prostředek.
• Aktivita AT < 60 % při screeningu, stanovená analýzou centrální laboratoře.
• Současná trombofilní porucha.
• Přítomnost aktivní infekce virem hepatitidy C
• Přítomnost akutní infekce virem hepatitidy A nebo hepatitidy E.
• Přítomnost akutní nebo chronické infekce virem hepatitidy B.
• Počet krevních destiček ≤ 100 000/μl.
• Přítomnost akutní infekce při screeningu.
• Pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4 < 400 buněk/μl.
• Odhadovaná glomerulární filtrace ≤ 45 ml/min/1,73 m2 (pomocí Schwartzova vzorce).