Association isatuximab plus pomalidomide et dexaméthasone pour les patients atteints d’amylose AL ne présentant pas de TBRP ou mieux après tout traitement antérieur

Cette étude de phase 2 a pour but d’évaluer l’efficacité de l’isatuximab plus pomalidomide et dexaméthasone (IPd), chez des patients atteints d’amylose AL ne présentant pas de TBRP ou mieux après un traitement antérieur. Elle inclura 46 patients (34 en France et 12 en Australie) dans 15 centres (11 en France et 4 en Australie).

L’amylose AL systémique est une maladie rare causée par le dépôt de chaînes légères libres (CLL) d’immunoglobulines monoclonales mal repliées dans divers tissus et organes. Elle est généralement associée à une dyscrasie clonale des cellules plasmatiques avec une faible charge tumorale. Le traitement de l’amylose AL repose principalement sur une chimiothérapie visant à supprimer le CLL monoclonal sécrétant le clone plasmocytaire sous-jacent.

Les réponses des organes et la survie sont fortement influencées par le degré de réponse hématologique évalué par la diminution du CLL sérique qui a été le critère d’évaluation principal dans les essais récents sur l’amylose AL. L’objectif du traitement est d’atteindre au moins une très bonne réponse partielle (TBRP) définie comme une différence entre le CLL concerné et le taux normal inférieur à 40 mg/l.

Au cours des 5 dernières années, les anticorps monoclonaux (AcM) comme le daratumumab et l’isatuximab (AcM anti-CD38) sont apparus comme des thérapies ciblées révolutionnaires pour les patients atteints de myélome multiple (MM).

CD38 est une glycoprotéine transmembranaire de type II qui fonctionne à la fois comme un récepteur de transmission de signal et comme une ectoenzyme multifonctionnelle. L’expression de CD38 est augmentée dans les plasmocytes atteints de MM et d’amylose AL.

Le daratumumab (DARA) est un AcM humain IgG 1k qui a reçu l’approbation initiale en monothérapie chez des patients atteints de MMRR lourdement prétraités et qui étaient réfractaires aux inhibiteurs du protéasome (IP) et aux médicaments immunomodulateurs (IMiD®). Le DARA a depuis été approuvé en association avec le lénalidomide/la dexaméthasone1,2 et le bortézomib/la dexaméthasone3,4 pour le traitement des patients atteints de MM en première ligne et en rechute/réfractaire (RR).

L’IFM et d’autres groupes ont précédemment démontré que le DARA en monothérapie est sûr et efficace chez les patients atteints d’amylose AL récidivante5. Notre étude prospective de phase II a montré qu’environ 70 à 80 % des patients ont une réponse, mais seulement environ 50 % ont atteint une TBRP.

L’activité du DARA pourrait être augmentée avec l’IMiD®, car il a été démontré que le traitement des plasmocytes par l’IMiD®, comme le pomalidomide ou le lénalidomide, augmente l’expression des taux de CD38 à la surface de ces cellules.

Dans l’amylose AL, les groupes italien et britannique ont démontré que le pomalidomide est très efficace et mieux toléré que le lénalidomide, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale6,7. La dose de pomalidomide (4 mg) était similaire à la dose utilisée dans le MM.

L’association d’un AcM anti-CD38 au pomalidomide pourrait donc être un schéma thérapeutique attrayant pour les patients atteints d’amylose AL en rechute.

L’isatuximab (ISA) est un autre AcM IgG1 ☒ qui se lie sélectivement à un épitope unique sur le récepteur CD38 humain et a une activité antiplasmocytaire via plusieurs mécanismes d’action. Dans une étude de phase 1b précédente, environ 65 % des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont obtenu une réponse globale avec une association d’isatuximab avec du pomalidomide et de la dexaméthasone à faible dose.

L’ajout de l’isatuximab au pomalidomide-dexaméthasone a été utilisé dans une étude de phase III de grande envergure sur le RRMM8. Le profil de sécurité d’emploi était également favorable, et ces résultats ont accordé une approbation de l’association ISA plus pomalidomide (4 mg) et dexaméthasone chez ces patients.

Critères d’inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans
2. Diagnostic histologique d’amylose AL ;
3. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne avec un agent alkylant et/ou un IP, et de la dexaméthasone et ne pas être en TBRP (ou mieux) au moment de l’inclusion (les patients qui n’ont pas atteint la TBRP auparavant, ou les patients en TBRP ou mieux avant mais avec une rechute hématologique au moment de l’inclusion peuvent être inclus) ;
4. Maladie hématologique mesurable : différence entre CLL impliqué et non impliqué > 50 mg/l avec un rapport k/l anormal ;
5. Atteinte des organes symptomatiques (cœur, rein, foie/appareil digestif, système nerveux périphérique) (voir Annexe 1) ;
6. Période sans traitement d’au moins 4 semaines à partir d’un traitement antitumoral antérieur ou de tout traitement expérimental ou 5 demi-vies à partir d’anticorps antérieurs, selon la période la plus longue.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse avant la 1re prise du médicament (C1J1), sans transfusion ni soutien du facteur de croissance dans les 5 jours précédant la 1re prise du médicament, définie comme suit :

   • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/mm3,
   • Plaquettes ≥ 75 000/mm3,
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl,

8. Fonction organique adéquate définie comme suit :

   • ASAT ou ALAT sérique ≤ 3,0 X limite supérieure de la plage normale (LSN),
   • Taux sérique de bilirubine totale < 1,5 x LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert où la bilirubine directe doit alors être ≤ 2,0 x LSN.
9. Statut ECOG ≤ 2

10. Les participants de sexe masculin doivent accepter d’utiliser une contraception pendant la période d’intervention et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d’IsaPd et s’abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.

    • Les participantes sont éligibles à participer si elles ne sont pas enceintes, ne pas allaiter, et au moins l’une des conditions suivantes s’applique : Pas une femme en âge de procréer (FAP), OU une femme en âge de procréer qui doit présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/ml dans les 10 à 14 jours précédant et de nouveau dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude et avant chaque cycle de traitement à l’étude et doit s’engager à continuer l’abstinence de rapports hétérosexuels ou appliquer une méthode de contraception hautement efficace 4 semaines avant le début du traitement, pendant la période d’intervention et pendant au moins 5 mois après le traitement par IsaPd,
    • Les patientes ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de sélection, ou chirurgicalement stériles, ou en âge de procréer, acceptent d’utiliser des méthodes de contraception efficaces à compter de la signature du consentement éclairé et jusqu’à 30 jours après la dernière dose du médicament à l’étude, ou acceptent de s’abstenir complètement de rapports sexuels (un test de grossesse sérique doit être effectué pour toutes les femmes en âge de procréer au début de chaque cycle pendant l’étude. En outre, un test de grossesse pourra être effectué à tout moment pendant l’étude à la discrétion de l’investigateur si un sujet manque ses règles ou présente des saignements menstruels inhabituels) ;
11. Le consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l’étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critères d’exclusion :

1. Présence d’amylose non AL
2. Amylose AL avec atteinte isolée des tissus mous
3. plasmocytes de moelle osseuse > 30 % et myélome multiple cliniquement symptomatique avec lésions osseuses lytiques
4. NT-proBNP > 8 500 ng/l et hs-troponine I > 100 ng/l ou hs-troponine T > 50 ng/l (patients de stade cardiaque IIIb)
5. Arythmies ventriculaires répétées à l’ECG Holter sur 24 h malgré une tachycardie ventriculaire soutenue par traitement antiarythmique, une fibrillation ventriculaire abandonnée, un dysfonctionnement ganglionnaire auriculo-ventriculaire ou sino-auriculaire sans stimulateur cardiaque
6. Fibrillation auriculaire chronique avec fréquence cardiaque non contrôlée
7. Dysfonctionnement cardiaque significatif ; infarctus du myocarde dans les 12 mois ; angine de poitrine instable mal contrôlée
8. Maladie valvulaire non corrigée non liée à la cardiomyopathie amyloïde AL
9. Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia > 550 ms sans stimulateur cardiaque,
10. Sous dialyse
11. Toxicité en cours (à l’exclusion de l’alopécie et de celles énumérées dans les critères d’éligibilité) de tout traitement antérieur > G1 (NCI-CTCAE v5.0)
12. Tension artérielle systolique en décubitus dorsal < 90 mmHg, ou hypotension orthostatique symptomatique, définie comme une diminution de la tension artérielle systolique en position debout < 80 mmHg malgré une prise en charge médicale (c.-à-d. midodrine, fludrocortisones) en l’absence de déplétion volémique
13. Traitement anti-CD38 antérieur ou traitement par pomalidomide (si réfractaire au pomalidomide)
14. Hypersensibilité à l’IMiD® définie comme toute réaction d’hypersensibilité entraînant l’arrêt de l’IMiD® dans les 2 premiers cycles ou toxicité, qui répond à la définition d’intolérance
15. Hypersensibilité ou antécédents d’intolérance aux stéroïdes, au mannitol, à l’amidon prégélatinisé, au stéaryl fumarate de sodium, à l’histidine (sous forme de base et de sel de chlorhydrate), au chlorhydrate d’arginine, au polysorbate 80, au poloxamère 188, au saccharose ou à l’un des autres composants du traitement à l’étude qui ne sont pas sujets à une prémédication par stéroïdes et inhibiteurs de H2 ou qui interdiraient un traitement ultérieur par ces agents
16. Antécédents de tumeur maligne (autre qu’une amylose AL) dans les 3 ans précédant la date d’inclusion (exceptions : carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau, carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein, ou autre lésion non invasive qui, de l’avis de l’investigateur, avec l’accord du moniteur médical du promoteur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans)
17. Toute affection médicale cliniquement significative et non contrôlée qui, de l’avis de l’investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec l’observance ou l’interprétation des résultats de l’étude
18. Infection systémique active et infections sévères nécessitant un traitement par administration parentérale d’antibiotiques
19. Avoir reçu tout médicament expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental avant le début de l’intervention de l’étude, selon la période la plus longue. En cas de maladie très agressive (c.-à-d. leucémie aiguë), le retard pourrait être raccourci après accord entre le promoteur et l’investigateur, en l’absence de toxicités résiduelles dues au traitement antérieur

20. Positif connu pour le VIH ou l’hépatite A, B ou C active :

    • Infection non contrôlée ou active par le VHB : patients positifs pour l’AgHBs et/ou l’ADN du VHB

    À noter :

    Le patient peut être éligible s’il est positif aux IgG anti-HBc (avec ou sans anti-HBs positif), mais que l’AgHBs et l’ADN du VHB sont négatifs.

    • Si un traitement anti-VHB en lien avec une infection antérieure a été instauré avant l’instauration du ME, le traitement anti-VHB et la surveillance doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement de l’étude.

    Les patients présentant un AgHBs négatif et un ADN du VHB positif observés pendant la période de sélection seront évalués par un spécialiste pour le début du traitement antiviral : le traitement à l’étude pourrait être proposé si l’ADN du VHB devient négatif et que tous les autres critères de l’étude sont toujours remplis.

    • Infection active par le VHC : ARN du VHC positif et anti-VHC négatif.

    À noter :

    Les patients ayant reçu un traitement antiviral pour le VHC commencé avant l’instauration du ME et des anticorps anti-VHC positifs sont éligibles. Le traitement antiviral contre le VHC doit se poursuivre tout au long de la période de traitement jusqu’à la séroconversion.

    Les patients présentant un résultat positif aux anticorps anti-VHC et un ARN du VHC indétectable sans traitement antiviral pour le VHC sont éligibles

21. Femmes enceintes ou qui allaitent