Étude évaluant l’effet à long terme du dupilumab sur la prévention du déclin de la fonction pulmonaire chez des patients adultes atteints d’asthme modéré à sévère non contrôlé

Il s’agit d’une étude interventionnelle, randomisée, en groupes parallèles, de phase 3b/4, en double aveugle, à 2 bras, visant à évaluer l’effet du dupilumab par rapport au traitement standard sur la prévention ou le ralentissement du taux de déclin de la fonction pulmonaire chez des patients adultes atteints d’asthme modéré à sévère non contrôlé.

La durée estimée est de 4 ± 1 semaines de sélection et de période de pré-inclusion, suivie d’une période de traitement en double aveugle de 3 ans. Il y aura une période de suivi post-traitement (Suivi) allant jusqu’à 12 semaines.

Critères d’inclusion :

• Le participant doit avoir au moins 18 ans (ou l’âge légal du consentement dans la juridiction dans laquelle l’étude a lieu) inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Patients ayant reçu un diagnostic d’asthme chez le médecin (selon l’Initiative mondiale pour l’asthme (Global Initiative for Asthma, GINA) 2021) pendant ≥ 12 mois
• Traitement par corticoïdes inhalés (CSI) à dose moyenne à élevée en association avec un second traitement de contrôle (par ex., agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques (LABA) à action prolongée, antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LTRA) avec une dose stable ≥ 1 mois avant la Visite 1. Les patients nécessitant un troisième traitement de contrôle pour leur asthme seront considérés comme éligibles à cette étude, et celle-ci devra également être sous dose stable ≥ 1 mois avant la Visite 1. Les patients nécessitant un traitement de fond supplémentaire comme quatrième traitement de fond (Montelukast) pour une autre affection comorbide de type 2 telle qu’une rhinite allergique seront considérés comme éligibles pour cette étude et devront recevoir une dose stable pendant ≥ 1 mois avant la Visite 1.
• Volume expiratoire maximal (VEMS) pré-bronchodilatateur ≤ 80 % de la normale prévue pour les adultes aux Visites 1 et 2, avant la randomisation
• Score à la version 5 questions du questionnaire de contrôle de l’asthme (ACQ-5) ≥ 1,5 aux visites 1 et 2, avant la randomisation.

• Obstruction variable du flux d’air documentée par un ou plusieurs des éléments suivants (au moins 1 doit être satisfait) :

  i) Test de réversibilité positif : amélioration ≥ 12 % et 200 ml du FEV1 après l’administration de SABA avant la randomisation, ou documentée dans les 24 mois précédant la Visite 1. OU, ii) Test de provocation bronchique positif : chute du FEV1 ≥ 20 % avec des doses standard de méthacholine, ou ≥ 15 % avec une hyperventilation standardisée, une provocation au sérum physiologique hypertonique ou au mannitol avant la randomisation ou documentée dans les 24 mois précédant la Visite 1 OU, iii) Variabilité quotidienne moyenne du débit de pointe diurne > 10 % sur une période de 2 semaines, documentée dans les 24 mois précédant la Visite de sélection 1. OU, iv) Variabilité du débit d’air dans le FEV1 > 12 % et 200 ml entre les visites en dehors des infections respiratoires, documentée au cours des 24 mois précédant la Visite de sélection 1. OU v) FEV1 augmente de plus de 12 % et de 200mL par rapport à la référence après 4 semaines de traitement anti-inflammatoire.

• Test de réversibilité : trois tentatives peuvent être effectuées pendant la période de sélection jusqu’à la visite de référence pour répondre aux critères de réversibilité. Cela n’est nécessaire que si la réversibilité ou d’autres preuves de critères d’éligibilité de limitation du débit expiratoire n’ont pas été effectuées dans les 24 mois précédant la Visite 1.
• FeNO ≥ 35 ppb à la Visite 2, avant la randomisation.

• Antécédents de ≥ 1 exacerbation(s) sévère(s) au cours de l’année précédant la Visit1, définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant :

  i) Utilisation de corticoïdes systémiques pendant ≥ 3 jours ; ou ii) Hospitalisation ou visite aux urgences en raison de l’asthme, nécessitant des corticoïdes systémiques.

Critères d’exclusion :

Les participants sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

• Antécédents ou signes cliniques de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), y compris le syndrome de chevauchement asthme-BPCO (Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS) ou toute autre maladie pulmonaire significative (par ex., emphysème, fibrose pulmonaire, sarcoïdose, maladie pulmonaire interstitielle, hypertension pulmonaire, bronchiectasie, syndrome de Churg-Strauss).
• Exacerbation sévère de l’asthme nécessitant un traitement par corticoïdes systémiques (SCS) au cours du mois précédant la visite 1 ou pendant la période de sélection.
• Bronchospasme aigu actuel ou état asthmatique.
• Maladie pulmonaire (autre que l’asthme) ou systémique diagnostiquée associée à une numération élevée des éosinophiles périphériques.
• Maladie(s) concomitantes graves qui, de l’avis de l’investigateur, affecteraient négativement la participation du participant à l’étude. Les exemples comprennent, sans s’y limiter, les participants présentant une courte espérance de vie, un diabète non contrôlé, des affections cardiovasculaires, des affections rénales sévères (par ex., les participants sous dialyse) ou d’autres maladies endocrinologiques, gastro-intestinales, métaboliques, pulmonaires, psychiatriques ou lymphatiques sévères. La justification spécifique pour les participants exclus de ce critère sera notée dans les documents de l’étude (notes de tableau, cahiers d’observation [CRF], etc.).
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active ou d’infection mycobactérienne non tuberculeuse, ou ayant des antécédents de TB traitée de manière incomplète, seront exclus de l’étude, sauf si un spécialiste a bien documenté que le participant a été traité de manière adéquate et peut désormais commencer un traitement par un agent biologique, selon l’avis médical de l’investigateur et/ou d’un spécialiste des maladies infectieuses. Les tests de dépistage de la tuberculose seront effectués pays par pays, conformément aux directives locales si les autorités réglementaires ou les comités d’éthique l’exigent, ou si l’investigateur soupçonne une TB
• Immunodéficience connue ou suspectée, y compris antécédents d’infections opportunistes invasives (par ex., histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, pneumocystose et aspergillose) malgré la résolution de l’infection, ou infections récurrentes de fréquence anormale ou de durée prolongée suggérant un statut immunodéprimé, selon l’avis de l’investigateur.
• Tumeur maligne active ou antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans précédant la Visite 1 (visite de sélection), à l’exception du carcinome in situ du col de l’utérus entièrement traité et du carcinome épidermoïde ou basocellulaire non métastatique de la peau entièrement traité et résolu.
• Infection chronique ou aiguë active nécessitant un traitement par antibiotiques systémiques, antiviraux, antifongiques ou recevant uniquement un traitement symptomatique (par ex. grippe ou COVID-19) dans les 2 semaines précédant la visite de sélection (Visite 1) ou pendant la période de sélection.
• Antécédents d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou sérologie VIH 1/2 positive à la Visite 1 (visite de sélection).
• Diagnostic, suspicion ou risque élevé d’infection endoparasitaire et/ou utilisation de médicaments antiparasitaires dans les 2 semaines précédant la Visite 1 (visite de sélection) ou pendant la période de sélection et de pré-inclusion
• Tabagisme actuel (cigarette ou cigarette électronique) ou arrêt du tabac dans les 6 mois précédant la Visite 1.
• Tabagisme antérieur avec antécédents de tabagisme > 10 paquets-années.
• Antécédents d’hypersensibilité systémique ou d’anaphylaxie au dupilumab ou à tout autre traitement biologique, y compris tout excipient.
• Tout traitement biologique (y compris les traitements expérimentaux et le dupilumab) ou tout autre therapy/immunosuppressant/immunomodulators dans les 4 semaines précédant la V1 ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
• Traitement par un vaccin vivant (atténué) dans les 4 semaines précédant la Visite 1 (visite de sélection) ou pendant la période de sélection.

Les informations ci-dessus ne sont pas destinées à contenir toutes les considérations pertinentes pour la participation potentielle d’un patient à un essai clinique.