Étude d’escalade de dose et d’extension de dose, première chez l’homme, portant sur le SAR445877 chez des participants adultes atteints de tumeurs solides avancées

Il s’agit d’une étude de phase 1/2, en ouvert, à cohortes multiples, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité préliminaire du SAR445877 en monothérapie ou en association avec d’autres traitements anticancéreux chez des participants âgés d’au moins 18 ans atteints de tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques.

L’étude comprendra 2 parties :

Une partie 1 d’escalade de dose : pour trouver la ou les dose(s) thérapeutiques de SAR445877 en monothérapie administrée toutes les 2 semaines (Q2S) ou toutes les semaines (QW) et en association avec d’autres traitements anticancéreux, le cas échéant.

Une extension de dose multicohorte/optimisation de la dose Partie 2 : pour l’évaluation de la sécurité d’emploi et de l’efficacité préliminaire du SAR445877 en monothérapie et en association avec le cétuximab ou avec l’aCTLA4 de nouvelle génération (ADG126) ou avec le bévacizumab. 2 doses recommandées pour l’expansion/optimisation du SAR445877 identifiées dans la partie 1 de l’escalade de dose seront testées dans différentes indications en monothérapie et en association avec d’autres traitements anticancéreux, le cas échéant.

Environ 542 participants seront exposés à l’intervention de l’étude :

• environ 123 participants dans la partie 1,
• jusqu’à 410 participants dans la partie d’expansion/optimisation de la dose (partie 2)
• et jusqu’à 9 participants dans la cohorte F du Japon.

La durée de l’étude pour un participant comprendra :

• Période de sélection : jusqu’à 28 jours
• Période de traitement : les participants inclus et exposés recevront un traitement continu jusqu’à la progression de la maladie (PM) ou la survenue d’un EI inacceptable, le retrait du consentement ou jusqu’à ce que d’autres critères d’interruption permanente décrits dans le protocole soient remplis.

La visite de fin du traitement (FDT) aura lieu 30 jours ± 7 jours après la dernière administration du ME ou avant l’instauration d’un autre traitement, selon la première éventualité.

La période de suivi aura lieu jusqu’à la progression de la maladie, le début d’un nouveau traitement anticancéreux, le décès ou le retrait du consentement du participant, selon la première éventualité.

Critères d’inclusion :

1. Escalade de dose Partie 1A et Cohorte F Japon

   • Participants atteints de tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques pour lesquelles, de l’avis de l’investigateur, aucun traitement alternatif standard n’est disponible ou n’est pas dans l’intérêt du participant

2. Escalade de dose Partie 1B

   • Participants atteints d’un mélanome avancé non résécable ou métastatique, d’un CPNPC ; d’un carcinome à cellules rénales (CCR) ; d’un CHC, d’un cancer colorectal (MSI-H/dMMR), d’un mésothéliome pleural malin ou d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO). et pour qui, de l’avis de l’investigateur, aucun traitement alternatif standard n’est disponible ou n’est pas dans l’intérêt du participant.

3. Escalade de dose Partie 1C

   • Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer colorectal avancé non résécable ou métastatique
   • Les participants atteints d’un cancer colorectal avec mutation RAS et BRAF sont éligibles à l’inclusion.

4. Extension/optimisation de la dose Partie 2

   Diagnostic de cancer :

   • Participants des cohortes A1 et A2 (Partie 2A) : diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique
   • Participants de la cohorte B (partie 2A) : diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé non résécable ou métastatique, ou critères de l’Association américaine pour l’étude des maladies du foie (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) chez les participants cirrhotiques (les participants sans cirrhose doivent avoir reçu une confirmation histologique du diagnostic)

   • Participants des cohortes C1 et C2 (partie 2A) :

     • Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer gastrique (CG) avancé non résécable ou métastatique ou d’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) de type 2 et 3 de Siewert
     • Maladie avec tout score CPS. Pas besoin de détermination du CPS au laboratoire local
     • Les participants doivent avoir un statut MSI (instabilité microsatellitaire métastatique) ou MMR (réparation des mésappariements) connu ou déterminé localement et doivent avoir une maladie MMR non MSI-H ou compétente (pMMR) pour être éligibles.
     • Les participants dont le statut HER2/neu est inconnu doivent avoir leur statut HER2/neu déterminé localement. Les participants HER2/neu négatifs sont éligibles. Les participants atteints de tumeurs HER2/neu positives doivent avoir une documentation de la progression de la maladie sous traitement contenant une thérapie ciblée anti-HER2 approuvée pour être éligibles.
   • Participants des cohortes E1 et E2 de la Partie 2A, E3 de la Partie 2B et H1 et H2 de la Partie 2D : diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique de cancer colorectal avancé non résécable ou métastatique.
   • Participants dans les cohortes E1 et E2 de la Partie 2A et statut MSI de la cohorte E3 de la Partie 2B :

   Les participants doivent avoir un statut MSI connu ou déterminé localement et doivent avoir une maladie non MSI-H pour être éligibles.

   • Participants des cohortes E1, E2, E3 de la partie 2A et H1 et H2 de la partie 2B et des cohortes H1 et H2 de la partie 2D : les participants atteints d’un cancer colorectal avec mutation du gène RAS et BRAF sont éligibles à l’inclusion.
   • Partie 2C Cohortes G1, G2 et G3 : participants atteints d’un mélanome localement avancé ou métastatique non résécable confirmé par examen histologique

5. Traitement anticancéreux antérieur (pour l’expansion/l’optimisation de la dose, partie 2 uniquement)

   • Participants dans les cohortes A1 et A2 : les participants doivent avoir reçu au moins 1 traitement systémique pour le contexte métastatique et ne doivent pas se prêter au traitement recommandé disponible.
   • Participants de la cohorte B : participants ayant reçu au moins 1 traitement anticancéreux antérieur, y compris un schéma contenant un anti-PD1/PD-L1, et pour lesquels la maladie a progressé après une résistance primaire ou secondaire à un anti-PD1/PD-L1.
   • Participants des cohortes C1 et C2 : les participants doivent avoir échoué ou rechuté après au moins 1 ligne de traitement antérieure qui peut inclure ou non un traitement à base d’anti-PD1/PD-L1 selon le traitement recommandé local.
   • Participants de la cohorte D : les participants doivent avoir reçu au moins 1 traitement systémique pour leur contexte avancé/métastatique et ne doivent pas se prêter au traitement recommandé disponible.
   • Les participants des cohortes E1 et E2 de la Partie 2A et des cohortes H1 et H2 de la Partie 2D doivent avoir échoué ou rechuté sous au moins 2 schémas thérapeutiques antérieurs.
   • Les participants de la cohorte E3 doivent avoir échoué ou rechuté sous au moins 1 schéma thérapeutique antérieur. Les participants ayant reçu du cétuximab ou un autre traitement anti-EGFR dans le cadre de leur ligne de traitement antérieure sont éligibles.
   • Cohortes G1, G2 et G3 de la Partie 2C : les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour le mélanome avancé/métastatique et/ou ne pas avoir d’option de traitement standard (standard of care, SOC) ou ne pas avoir présenté de déclin ou être intolérants au traitement standard.

Maladie mesurable :

• Au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1

Partie 1C et Partie 2D : fonction de coagulation adéquate pour tous les participants. Pour les participants recevant un traitement anticoagulant (à l’exception des antiagrégants plaquettaires), les taux thérapeutiques adéquats d’INR doivent être confirmés.

Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critères d’exclusion :

• Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2
• Espérance de vie prévue ≤ 3 mois
• Pour les participants atteints de CHC - Cohorte B (Partie 2) : score hépatique de classe B ou C de Child Pugh. Les participants présentant un score de classe B-7 de Child Pugh sont autorisés pour la partie 1.
• Diagnostic de toute autre tumeur maligne, en progression ou nécessitant des traitements actifs, dans les 2 ans précédant l’inclusion
• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées connues
• Antécédents d’EI liés au traitement à médiation immunitaire (ou liés au système immunitaire) provenant d’agents immunomodulateurs (y compris, mais sans s’y limiter, les agents anti-PD1/PD-L1 et les anticorps monoclonaux anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques) ayant entraîné l’arrêt définitif de l’agent, ou ayant une sévérité de grade 4 ou ne s’étant pas résolus à un grade ≤ 1
• Souffre d’une affection nécessitant une corticothérapie en cours/continue (> 10 mg de prednisone/jour ou un anti-inflammatoire équivalent) dans la semaine précédant la première dose du médicament à l’étude
• Toute maladie cardiaque (y compris valvulaire) ou vasculaire (troubles thromboemboliques) cliniquement significative, dans les 6 mois précédant la première administration du ME
• Preuve actuelle ou récente (dans les 2 ans) d’une maladie auto-immune significative ayant nécessité un traitement par des traitements immunosuppresseurs systémiques, ce qui peut suggérer un risque d’événements indésirables d’origine immunitaire
• Avoir des antécédents connus ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie inflammatoire active non infectieuse dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Greffe d’organe nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Infection non contrôlée ou active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), l’hépatite B ou l’hépatite C, ou diagnostic d’immunodéficience

REMARQUE : d’autres critères d’inclusion/exclusion peuvent s’appliquer.

Les informations ci-dessus ne sont pas destinées à contenir toutes les considérations pertinentes pour une participation potentielle à un essai clinique.