Étude visant à tester les effets et la sécurité d’emploi du riliprubart chez des personnes atteintes de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) pour laquelle les traitements habituels ne sont pas efficaces

L’objectif de l’étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du riliprubart par rapport au placebo chez des adultes atteints de PIDC dont la maladie ne répond pas aux traitements disponibles. La durée de l’étude sera de 25 mois au maximum (environ 2 ans).

Critères d’inclusion :

Les participants ne sont éligibles à l’inclusion dans l’étude que si tous les critères suivants s’appliquent :

-Le participant doit avoir une PIDC ou des critères de PIDC possibles, sur la base des directives CIDP du groupe de travail de l’Académie européenne de neurologie (European Academy of Neurology, EAN)/Société des nerfs périphériques ( Peripheral Nerve Society, PNS), deuxième révision (2021).

• Le participant doit présenter soit une PIDC typique, soit l’un des deux variants de PIDC suivants : PIDC motrice (y compris prédominante motrice), PIDC multifocale (également appelée syndrome de Lewis Sumner). Le diagnostic doit être confirmé par le comité d’adjudication.

• Le participant doit être réfractaire à un traitement par immunoglobulines ou à un traitement par corticoïdes, comme défini ci-dessous.

  • Sous-groupe réfractaire aux immunoglobulines : signes historiques d’échec ou de réponse inadéquate au traitement par immunoglobulines avant la sélection, définis comme l’absence d’amélioration cliniquement significative ou un score INCAT persistant ≥ 2 après un minimum de :

    • Une dose d’IgIV de 2 g/kg, suivie d’une deuxième dose de 2 g/kg ou de deux doses de 1 g/kg, avec une séparation d’environ 3 semaines entre les doses (chaque dose peut être divisée sur 2 à 5 jours), comme indiqué dans les directives EAN/PNS 2021 OU
    • Traitement d’entretien par IgSC avec au moins 0,2 g/kg par semaine pendant 5 semaines
  • Sous-groupe réfractaire aux corticoïdes :

Preuves historiques d’échec ou de réponse inadéquate à la corticothérapie avant la sélection, définie comme l’absence d’amélioration cliniquement significative ou un score INCAT persistant ≥ 2 après un minimum de 12 semaines de corticothérapie. Le schéma posologique à base de corticoïdes peut être une prednisone/prednisolone orale quotidienne, au moins 60 mg, équivalent à la méthylprednisolone 48 mg, progressivement diminuée sur 6 à 8 mois, ou des schémas thérapeutiques alternatifs, par ex. traitement par corticoïdes pulsés à haute dose (40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale ou 500 mg/jour de méthylprednisolone IV, chaque jour pendant 4 jours par mois pendant 6 mois), comme indiqué dans les directives EAN/PNS 2021 Une amélioration cliniquement significative est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

• Une diminution ≥ 1 point du score de handicap INCAT ajusté
• Une augmentation du score centile IRODS ≥ 4 points
• Une augmentation du score MRC Sum ≥ 3 points
• Une amélioration de la force de préhension de ≥ 8 kilopascals ou

• Amélioration équivalente basée sur les informations des dossiers médicaux et selon le jugement de l’investigateur

  • Le participant a un score INCAT ajusté de 2 à 9

    --(un score de 2 doit provenir exclusivement de la composante handicap des jambes de l’INCAT).

  • Tous les médicaments immunosuppresseurs autorisés (azathioprine, cyclosporine ou mycophénolate mofétil) ont été pris pendant ≥ 6 mois à une dose stable pendant ≥ 3 mois avant la sélection.
  • Le participant peut recevoir des corticoïdes oraux à faible dose (≤ 20 mg/jour de prednisone [ou dose équivalente pour d’autres corticoïdes oraux]), mais uniquement s’il est pris à une dose stable pendant ≥ 3 mois avant la sélection
  • Le participant doit présenter une maladie active, définie par un score d’activité de la maladie selon la PIDC (CDAS) ≥ 2 points à la sélection
  • Le participant doit avoir reçu des vaccinations documentées contre les pathogènes bactériens encapsulés dans les 5 ans précédant le Jour 1 ou avoir commencé au moins 14 jours avant la première dose de l’intervention de l’étude
  • Tous les participants doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception pendant et après l’étude, selon les besoins.

  • L’utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes participant à l’étude doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant à des études cliniques.

    • Les participants de sexe masculin sont éligibles à participer s’ils acceptent ce qui suit pendant la période d’intervention de l’étude et pendant au moins 55 semaines après la dernière dose du médicament à l’étude :
• S’abstenir de faire un don ou de cryoconserver le sperme PLUS
• S’abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et de façon persistante) et accepter de rester abstinent OU

• Doit accepter d’utiliser une contraception/barrière comme détaillé ci-dessous :

  ---- Un préservatif masculin et une méthode contraceptive supplémentaire hautement efficace comme décrit dans le protocole.

  -- Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou n’allaite pas, et si l’une des conditions suivantes s’applique :

• Est une femme en âge de procréer (FAP) telle que définie par le protocole OU

• Est une femme en âge de procréer (FAP) et accepte d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d’échec < 1 % par an), comme décrit à l’Annexe 10.4 Recommandations en matière de contraception et de barrière pendant la période d’intervention de l’étude (qui doit être efficace avant de commencer l’intervention) et pendant au moins 55 semaines après la dernière administration de l’intervention de l’étude et accepte de ne pas faire de don ou de cryoconserver d’ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période.

  • Poids corporel à la sélection de 35 kg à 154 kg (77 à 340 lbs), inclus

Critères d’exclusion : les participants sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

• Polyneuropathie d’autres causes, y compris, mais sans s’y limiter : neuropathies démyélinisantes héréditaires, neuropathies secondaires à une infection ou à une maladie systémique, neuropathie diabétique, neuropathies induites par un médicament ou une toxine, neuropathie motrice multifocale, polyneuropathie liée à une gammapathie monoclonale à immunoglobuline M (IgM), syndrome POEMS et neuropathie lombo-sacrée du radiculoplexus.
• Variantes sensorielles de la PIDC, de la PIDC distale et de la PIDC focale.
• Toute autre maladie neurologique ou systémique pouvant causer des symptômes et des signes interférant avec le traitement ou les évaluations des résultats
• Diabète mal contrôlé (HbA1c > 7 %)
• Infections graves nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours précédant la sélection et toute infection active nécessitant un traitement pendant la sélection ou présence d’une affection pouvant prédisposer le participant à un risque accru d’infection (par ex., antécédents médicaux tels qu’une immunodéficience connue ou des antécédents d’infections récurrentes)
• Diagnostic clinique de lupus érythémateux disséminé (LES) ou antécédents familiaux de LES. Pour un participant présentant un titre d’anticorps antinucléaires (AAN) ≥ 1 :160 et un ADN double brin (anti-ADNdb) positif à la sélection, le diagnostic de LED doit être écarté avant l’inclusion.
• Sensibilité à l’une des interventions de l’étude, ou à leurs composants, ou allergie au médicament ou à une autre allergie qui, de l’avis de l’investigateur, contre-indique la participation à l’étude. Plus précisément, antécédents de réaction d’hypersensibilité au riliprubart ou à ses composants ou de réaction allergique ou anaphylactique sévère à tout anticorps monoclonal humanisé ou murin.
• Tout autre antécédent médical cliniquement significatif ou affection médicale en cours (tel que déterminé par l’investigateur lors de la sélection) qui pourrait avoir un impact sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque, compromettre la sécurité du participant ou compromettre la qualité des données recueillies dans cette étude ; ou tout antécédent ou toute présence d’une autre maladie concomitante significative qui pourrait nuire à la participation à cette étude, selon l’avis de l’investigateur.
• Antécédents documentés de tentative de suicide au cours des 6 mois précédant la visite de sélection, présence d’idées suicidaires de catégorie 4 ou 5 sur l’échelle CSSRS pendant la sélection, OU si, de l’avis de l’investigateur, le participant présente un risque de tentative de suicide.
• Preuve d’aggravation de la PIDC dans les 6 semaines suivant une vaccination antérieure qui, de l’avis de l’investigateur, constituait une rechute
• Intervention chirurgicale majeure récente ou prévue qui pourrait fausser les résultats de l’essai ou exposer le participant à un risque excessif
• Le participant a reçu des immunoglobulines (IgIV ou IgSC) dans les 8 semaines précédant la sélection
• Traitement par échange plasmatique dans les 8 semaines précédant la sélection
• Traitement antérieur par riliprubart
• Traitement antérieur par (à tout moment) des médicaments hautement immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques ayant des effets durables, par ex. mitoxantrone, alemtuzumab, cladribine
• Traitement antérieur (à tout moment) par irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle osseuse
• Traitement antérieur par des agents de déplétion des lymphocytes B tels que le rituximab dans les 6 mois précédant l’administration du riliprubart, ou jusqu’au retour des numérations des lymphocytes B à des taux normaux, selon la période la plus longue
• Utilisation de tout inhibiteur spécifique du système du complément (p. ex., éculizumab) dans les 12 semaines ou 5 fois la demi-vie du produit, selon la période la plus longue, avant la sélection
• Traitement dans les 6 mois précédant l’administration de médicaments immunosuppresseurs/chimiothérapies, tels que le cyclophosphamide, le méthotrexate, le tacrolimus, l’interféron ou les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)α. Certains immunosuppresseurs couramment utilisés dans la PIDC (azathioprine, ciclosporine ou mycophénolate mofétil) sont autorisés, comme indiqué dans le critère d’inclusion.
• Toute vaccination reçue dans les 28 jours précédant l’administration (à quelques exceptions près à confirmer à la sélection)
• Participation à un autre essai clinique portant sur un médicament expérimental ou réception d’un produit expérimental dans les 12 semaines ou 5 fois la demi-vie du produit, selon la période la plus longue, précédant la sélection
• Toute valeur de laboratoire de sélection en dehors des limites normales ou ECG anormal considéré, de l’avis de l’investigateur, comme cliniquement significatif dans le cadre de cet essai.

• Résultat positif de l’un des tests suivants :

  • Antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs)
  • anticorps anti-nucléocapside de l’hépatite B (Ac anti-HBc) (sauf si les anticorps anti-nucléocapside de l’hépatite B [Ac anti-HBs] sont également positifs, ce qui indique une immunité naturelle)
  • anticorps anti-virus de l’hépatite C (anti-VHC)
  • anticorps anti-virus de l’immunodéficience humaine 1 et 2 (antiHIV1 et antiHIV2)
• Grossesse, définie comme un résultat positif à un test de grossesse urinaire ou sérique hautement sensible, ou à l’allaitement
• Hébergement dans une institution en raison d’un ordre réglementaire ou juridique ; par ex. emprisonnement ou institutionnalisation légale
• Participant non éligible à la participation, quelle qu’en soit la raison, selon l’avis de l’investigateur, y compris les affections médicales ou cliniques, ou le risque potentiel de non-observance des procédures de l’étude
• Les participants sont des employés du centre d’étude clinique ou d’autres personnes directement impliquées dans la conduite de l’étude, ou un membre de la famille proche de ces personnes
• Toute réglementation spécifique au pays qui empêcherait le participant d’intégrer l’étude
• Traitement par efgartigimod dans les 8 semaines précédant la sélection